Effet des SNP DNMT sur la méthylation de l'ADN dans l'ITP primaire

La thrombocytopénie immunitaire (PTI) est une maladie acquise à médiation immunitaire des adultes et des enfants caractérisée par une diminution transitoire ou persistante du nombre de plaquettes et, selon le degré de thrombocytopénie, un risque accru de saignement (Rodeghiero et al., 2009). Les directives internationales définissent la thrombocytopénie comme une numération plaquettaire du sang périphérique inférieure à 100 000/uL (Raj, 2017). Des valeurs de numération plaquettaire entre 100 000/uL et 150 000/uL sont fréquemment trouvées chez les personnes apparemment en bonne santé (Adibi et al., 2007) et ce seuil réduit l'inquiétude concernant la thrombocytopénie "physiologique" légère associée à la grossesse (Neunert et al., 2011).

La thrombocytopénie immunitaire peut être primaire ou secondaire. Le PTI primaire est un diagnostic d'exclusion. Le PTI secondaire se produit en raison d'une maladie / affection sous-jacente. Les causes de PTI secondaire comprennent l'infection (CMV, Helicobacter pylori, VHC, VIH, varicelle-zona), le lupus érythémateux disséminé, le syndrome des antiphospholipides, les troubles induits par les médicaments, les troubles lymphoprolifératifs, la post-greffe de moelle osseuse et la post-vaccination (Neunert et al., 2011) .

Le PTI primaire est une maladie auto-immune acquise entraînant à la fois une destruction accrue des plaquettes et une production insuffisante de plaquettes. Plus d'un mécanisme pourrait y contribuer, notamment les lymphocytes B autoréactifs, la polarisation Th1/Tc1, la lyse plaquettaire médiée par les lymphocytes T et les cellules Treg circulantes anormales. De plus, la méthylation de l'ADN peut participer à la physiopathologie du PTI (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

La méthylation de l'ADN est une manière héréditaire, stable et également réversible de modification de l'ADN; il peut réguler l'expression des gènes sans modifier les séquences nucléotidiques (Huiyuan et al., 2013). La méthylation de l'ADN est médiée par les ADN méthyltransférases (DNMT). Il y a cinq membres dans le groupe DNMT, dont DNMT3A et DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A et DNMT3B catalysent la méthylation de novo et sont importants dans l'établissement des modèles de méthylation de l'ADN dans l'embryon et pendant le développement fœtal (Sawalha, 2008).

L'état de méthylation de l'ADN participe à la régulation de la réponse immunitaire, la perte du schéma de méthylation dans les cellules immunitaires entraînera une maladie auto-immune en induisant une expression génique aberrante. Le PTI est une maladie auto-immune avec de nombreuses déficiences immunitaires avec une méthylation anormale de l'ADN impliquée dans l'étiologie de la maladie (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, ont conclu que la méthylation aberrante de l'ADN peut participer à la pathogenèse du PTI en quantifiant la concentration en méthylcytosine de l'ADN génomique. Ils ont trouvé un schéma d'hypométhylation dans les lymphocytes T CD4 des patients ITP.

Les ADN méthyltransférases DNMT3A et DNMT3B sont codées par différents gènes sur des chromosomes distincts (Sawalha, 2008). Il existe de nombreux polymorphismes mononucléotidiques (SNP) dans le gène DNMT3A qui peuvent affecter l'activité catalytique de l'enzyme DNMT3A, y compris -448G/A SNP (Zhao et al., 2012). Vingt et un polymorphismes ont été identifiés dans le gène DNMT3B, dont -149 C/T SNP et -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

Dans une étude précédente à l'hôpital universitaire d'Assiut (AbdelKader et al., 2018), l'allèle A de la variante DNMT3A -448 G/A du SNP était significativement associé à une diminution du risque de PTI primaire, tandis que l'allèle T de la variante DNMT3B -149C/T du SNP était significativement associée à une augmentation presque double du risque de PTI primaire. Cependant, le mécanisme sous-jacent derrière cette association n'a pas été étudié. Les auteurs ont recommandé d'étudier l'expression de l'ARNm des gènes DNMT, l'activité enzymatique des ADN méthyltransférases, la quantification de l'ADN méthylé global et/ou l'état de méthylation des gènes sensibles à la méthylation impliqués dans la pathogenèse primaire de l'ITP pour comprendre cette association.