Efeito dos SNPs de DNMT na metilação do DNA no ITP primário

A trombocitopenia imune (PTI) é uma doença adquirida imunomediada de adultos e crianças caracterizada por diminuição transitória ou persistente da contagem de plaquetas e, dependendo do grau de trombocitopenia, aumento do risco de sangramento (Rodeghiero et al., 2009). As diretrizes internacionais definem a trombocitopenia como uma contagem de plaquetas no sangue periférico inferior a 100 000/uL (Raj, 2017). Valores de contagem de plaquetas entre 100.000/uL e 150.000/uL são frequentemente encontrados em pessoas aparentemente saudáveis ​​(Adibi et al., 2007) e esse limite reduz a preocupação com a trombocitopenia "fisiológica" leve associada à gravidez (Neunert et al., 2011).

A trombocitopenia imune pode ser primária ou secundária. PTI primária é um diagnóstico de exclusão. A PTI secundária ocorre devido a doenças/condições subjacentes. Causas de PTI secundária incluem infecção (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), Lúpus eritematoso sistêmico, Síndrome antifosfolípide, Induzida por drogas, Distúrbios linfoproliferativos, Pós-transplante de medula óssea e Pós-vacinação (Neunert et al., 2011) .

A PTI primária é uma doença autoimune adquirida que causa aumento da destruição plaquetária e produção insuficiente de plaquetas. Mais de um mecanismo poderia contribuir para isso, incluindo linfócitos B autorreativos, polarização Th1/Tc1, lise de plaquetas mediada por células T e células Treg circulantes anormais. Além disso, a metilação do DNA pode participar da fisiopatologia da PTI (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

A metilação do DNA é uma forma hereditária, estável e também reversível de modificação do DNA; pode regular a expressão gênica sem alterar as sequências de nucleotídeos (Huiyuan et al., 2013). A metilação do DNA é mediada por DNA metiltransferases (DNMTs). Existem cinco membros no grupo DNMT, incluindo DNMT3A e DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A e DNMT3B catalisam a metilação de novo e são importantes no estabelecimento dos padrões de metilação do DNA dentro do embrião e durante o desenvolvimento fetal (Sawalha, 2008).

O status de metilação do DNA participa da regulação da resposta imune, a perda do padrão de metilação nas células imunes resultará em doença autoimune ao induzir a expressão gênica aberrante. PTI é uma doença autoimune com muitas deficiências imunológicas com metilação anormal do DNA envolvida na etiologia da doença (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, concluíram que a metilação aberrante do DNA pode participar da patogênese da ITP pela quantificação da concentração de metilcitosina do DNA genômico. Eles encontraram um padrão de hipometilação em células T CD4 de pacientes com PTI.

As DNA metiltransferases DNMT3A e DNMT3B são codificadas por diferentes genes em cromossomos distintos (Sawalha, 2008). Existem muitos polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs) no gene DNMT3A que podem afetar a atividade catalítica da enzima DNMT3A, incluindo o SNP -448G/A (Zhao et al., 2012). Vinte e um polimorfismos foram identificados no gene DNMT3B, incluindo -149 C/T SNP e -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

Em um estudo anterior no Assiut University Hospital (AbdelKader et al., 2018), o alelo variante A do SNP DNMT3A -448 G/A foi significativamente associado à diminuição do risco de PTI primária, enquanto o alelo T variante do SNP DNMT3B -149C/T foi significativamente associado a um aumento de quase duas vezes no risco de PTI primária. No entanto, o mecanismo subjacente por trás dessa associação não foi investigado. Os autores recomendaram estudar a expressão de mRNA de genes DNMT, atividade enzimática de DNA metiltransferases, quantificação de DNA metilado global e/ou status de metilação de genes sensíveis à metilação envolvidos na patogênese primária da ITP para entender essa associação.