Effekt af DNMT SNP'er på DNA-methylering i primær ITP

Immun trombocytopeni (ITP) er en immunmedieret erhvervet sygdom hos voksne og børn karakteriseret ved forbigående eller vedvarende fald i trombocyttallet og, afhængigt af graden af ​​trombocytopeni, øget risiko for blødning (Rodeghiero et al., 2009). Internationale retningslinjer definerer trombocytopeni som et perifert blodpladetal mindre end 100 000/uL (Raj, 2017). Blodpladeværdier mellem 100.000/uL og 150.000/uL findes ofte hos tilsyneladende raske mennesker (Adibi et al., 2007), og denne tærskel reducerer bekymringen over den milde "fysiologiske" trombocytopeni forbundet med graviditet (Neunert et al., 2011).

Immun trombocytopeni kan være primær eller sekundær. Primær ITP er en udelukkelsesdiagnose. Sekundær ITP opstår på grund af en underliggende sygdom/tilstand. Årsager til sekundær ITP omfatter infektion (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), systemisk lupus erythematosus, antiphospholipid syndrom, lægemiddelinducerede, lymfoproliferative lidelser, post knoglemarvstransplantation og post vaccination (Neunert et al.), 2011. .

Primær ITP er en erhvervet autoimmun sygdom, der forårsager både øget blodpladedestruktion og utilstrækkelig blodpladeproduktion. Mere end én mekanisme kunne bidrage til dette, herunder autoreaktive B-lymfocytter, Th1/Tc1-polarisering, T-celle-medieret blodpladelysis og unormale cirkulerende Treg-celler. DNA-methylering kan også deltage i patofysiologien af ​​ITP (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

DNA-methylering er en arvelig, stabil og også reversibel måde til DNA-modifikation; det kan regulere genekspression uden at ændre nukleotidsekvenserne (Huiyuan et al., 2013). DNA-methylering medieres af DNA-methyltransferaser (DNMT'er). Der er fem medlemmer i DNMT-gruppen, herunder DNMT3A og DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A og DNMT3B katalyserer de novo-methylering, og det er vigtigt i etableringen af ​​DNA-methyleringsmønstre i embryonet og under fosterudviklingen (Sawalha, 2008).

DNA-methyleringsstatus deltager i reguleringen af ​​immunrespons, tabet af methyleringsmønster i immunceller vil resultere i autoimmun sygdom ved at inducere afvigende genekspression. ITP er en autoimmun sygdom med mange immundefekter med unormal DNA-methylering involveret i sygdomsætiologien (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, konkluderede, at afvigende DNA-methylering kan tage del i patogenesen af ​​ITP ved at kvantificere methylcytosinkoncentrationen af ​​genomisk DNA. De fandt hypomethyleringsmønster i CD4 T-celler fra ITP-patienter.

DNMT3A og DNMT3B DNA-methyltransferaser kodes af forskellige gener på forskellige kromosomer (Sawalha, 2008). Der er mange enkeltnukleotidpolymorfier (SNP'er) i DNMT3A-genet, som kan påvirke den katalytiske aktivitet af DNMT3A-enzymet, herunder -448G/A SNP (Zhao et al., 2012). Enogtyve polymorfier er blevet identificeret i DNMT3B-genet, herunder -149 C/T SNP og -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

I et tidligere studie i Assiut Universitetshospital (AbdelKader et al., 2018) var DNMT3A -448 G/A SNP variant A allelen signifikant forbundet med nedsat risiko for primær ITP, mens DNMT3B -149C/T SNP variant T-allel var signifikant forbundet med næsten dobbelt stigning i risikoen for primær ITP. Den underliggende mekanisme bag denne sammenhæng blev dog ikke undersøgt. Forfattere anbefalede at studere mRNA-ekspression af DNMT-gener, enzymatisk aktivitet af DNA-methyltransferaser, kvantificering af globalt methyleret DNA og/eller methyleringsstatus for methyleringsfølsomme gener involveret i primær ITP-patogenese for at forstå denne sammenhæng.