Efecto de los SNP de DNMT en la metilación del ADN en la PTI primaria

La trombocitopenia inmune (PTI) es una enfermedad adquirida inmunomediada de adultos y niños caracterizada por una disminución transitoria o persistente del recuento de plaquetas y, según el grado de trombocitopenia, un mayor riesgo de hemorragia (Rodeghiero et al., 2009). Las guías internacionales definen la trombocitopenia como un recuento de plaquetas en sangre periférica inferior a 100 000/uL (Raj, 2017). Los valores de recuento de plaquetas entre 100 000/uL y 150 000/uL se encuentran con frecuencia en personas aparentemente sanas (Adibi et al., 2007) y este umbral reduce la preocupación por la trombocitopenia "fisiológica" leve asociada con el embarazo (Neunert et al., 2011).

La trombocitopenia inmune puede ser primaria o secundaria. La PTI primaria es un diagnóstico de exclusión. La PTI secundaria ocurre debido a enfermedades/condiciones subyacentes. Las causas de la PTI secundaria incluyen infección (CMV, Helicobacter pylori, VHC, VIH, varicela zóster), lupus eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípido, trastornos linfoproliferativos inducidos por fármacos, postrasplante de médula ósea y postvacunación (Neunert et al., 2011) .

La PTI primaria es una enfermedad autoinmune adquirida que provoca tanto una mayor destrucción de plaquetas como una producción insuficiente de plaquetas. Más de un mecanismo podría contribuir a esto, incluidos los linfocitos B autorreactivos, la polarización Th1/Tc1, la lisis plaquetaria mediada por células T y las células Treg circulantes anormales. Además, la metilación del ADN puede participar en la fisiopatología de la PTI (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

La metilación del ADN es una forma hereditaria, estable y también reversible de modificación del ADN; puede regular la expresión génica sin cambiar las secuencias de nucleótidos (Huiyuan et al., 2013). La metilación del ADN está mediada por ADN metiltransferasas (DNMT). Hay cinco miembros en el grupo DNMT, incluidos DNMT3A y DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A y DNMT3B catalizan la metilación de novo y es importante en el establecimiento de patrones de metilación del ADN dentro del embrión y durante el desarrollo fetal (Sawalha, 2008).

El estado de metilación del ADN participa en la regulación de la respuesta inmune, la pérdida del patrón de metilación en las células inmunes dará como resultado una enfermedad autoinmune al inducir una expresión génica aberrante. La PTI es una enfermedad autoinmune con muchas deficiencias inmunológicas con metilación anormal del ADN involucrada en la etiología de la enfermedad (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, concluyeron que la metilación aberrante del ADN puede participar en la patogenia de la PTI mediante la cuantificación de la concentración de metilcitosina del ADN genómico. Encontraron un patrón de hipometilación en las células T CD4 de pacientes con PTI.

Las ADN metiltransferasas DNMT3A y DNMT3B están codificadas por genes diferentes en cromosomas distintos (Sawalha, 2008). Hay muchos polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en el gen DNMT3A que pueden afectar la actividad catalítica de la enzima DNMT3A, incluido el SNP -448G/A (Zhao et al., 2012). Se han identificado veintiún polimorfismos en el gen DNMT3B, incluidos -149 C/T SNP y -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

En un estudio anterior en el Hospital Universitario de Assiut (AbdelKader et al., 2018), el alelo variante A de DNMT3A -448 G/A SNP se asoció significativamente con una disminución del riesgo de PTI primaria, mientras que el alelo T variante de DNMT3B -149C/T SNP se asoció significativamente con un aumento de casi el doble en el riesgo de PTI primaria. Sin embargo, no se investigó el mecanismo subyacente detrás de esta asociación. Los autores recomendaron estudiar la expresión del ARNm de los genes DNMT, la actividad enzimática de las ADN metiltransferasas, la cuantificación del ADN metilado global y/o el estado de metilación de los genes sensibles a la metilación involucrados en la patogénesis primaria de la PTI para comprender esta asociación.