Wirkung von DNMT-SNPs auf die DNA-Methylierung bei primärem ITP

Die Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine immunvermittelte erworbene Erkrankung bei Erwachsenen und Kindern, die durch eine vorübergehende oder anhaltende Abnahme der Thrombozytenzahl und, je nach Grad der Thrombozytopenie, einem erhöhten Blutungsrisiko gekennzeichnet ist (Rodeghiero et al., 2009). Internationale Richtlinien definieren Thrombozytopenie als eine periphere Blutplättchenzahl von weniger als 100.000/uL (Raj, 2017). Thrombozytenwerte zwischen 100.000/µL und 150.000/µL werden häufig bei scheinbar gesunden Menschen gefunden (Adibi et al., 2007) und diese Schwelle reduziert die Besorgnis über die leichte „physiologische“ Thrombozytopenie, die mit einer Schwangerschaft einhergeht (Neunert et al., 2011).

Immunthrombozytopenie kann primär oder sekundär sein. Die primäre ITP ist eine Ausschlussdiagnose. Sekundäre ITP treten aufgrund einer zugrunde liegenden Krankheit/Zustand auf. Zu den Ursachen sekundärer ITP gehören Infektionen (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), systemischer Lupus erythematodes, Antiphospholipid-Syndrom, medikamenteninduzierte, lymphoproliferative Störungen, Post-Knochenmarktransplantation und Post-Impfung (Neunert et al., 2011) .

Primäre ITP ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, die sowohl eine erhöhte Blutplättchenzerstörung als auch eine unzureichende Blutplättchenproduktion verursacht. Dazu könnte mehr als ein Mechanismus beitragen, darunter autoreaktive B-Lymphozyten, Th1/Tc1-Polarisation, T-Zell-vermittelte Thrombozytenlyse und abnormal zirkulierende Treg-Zellen. Auch die DNA-Methylierung kann an der Pathophysiologie von ITP beteiligt sein (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

DNA-Methylierung ist eine vererbbare, stabile und auch reversible Art der DNA-Modifikation; es kann die Genexpression regulieren, ohne die Nukleotidsequenzen zu verändern (Huiyuan et al., 2013). Die DNA-Methylierung wird durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) vermittelt. Es gibt fünf Mitglieder in der DNMT-Gruppe, einschließlich DNMT3A und DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A und DNMT3B katalysieren die De-novo-Methylierung und sind wichtig für die Etablierung von DNA-Methylierungsmustern im Embryo und während der fötalen Entwicklung (Sawalha, 2008).

Der DNA-Methylierungsstatus ist an der Regulation der Immunantwort beteiligt, der Verlust des Methylierungsmusters in Immunzellen führt zu einer Autoimmunerkrankung, indem er eine abweichende Genexpression induziert. ITP ist eine Autoimmunerkrankung mit vielen Immunschwächen mit abnormaler DNA-Methylierung, die an der Krankheitsursache beteiligt ist (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, kamen zu dem Schluss, dass eine abweichende DNA-Methylierung an der Pathogenese von ITP beteiligt sein könnte, indem sie die Methylcytosin-Konzentration genomischer DNA quantifizierten. Sie fanden Hypomethylierungsmuster in CD4-T-Zellen von ITP-Patienten.

DNMT3A- und DNMT3B-DNA-Methyltransferasen werden von unterschiedlichen Genen auf unterschiedlichen Chromosomen kodiert (Sawalha, 2008). Es gibt viele Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs) im DNMT3A-Gen, die die katalytische Aktivität des DNMT3A-Enzyms beeinflussen können, einschließlich -448G/A SNP (Zhao et al., 2012). Einundzwanzig Polymorphismen wurden im DNMT3B-Gen identifiziert, einschließlich -149 C/T SNP und -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

In einer früheren Studie im Assiut University Hospital (AbdelKader et al., 2018) war das DNMT3A -448 G/A SNP Variante A-Allel signifikant mit einem verringerten Risiko für primäre ITP assoziiert, während DNMT3B -149C/T SNP Variante T-Allel war signifikant mit einem nahezu doppelt so hohen Risiko einer primären ITP assoziiert. Der zugrunde liegende Mechanismus hinter dieser Assoziation wurde jedoch nicht untersucht. Die Autoren empfahlen, die mRNA-Expression von DNMT-Genen, die enzymatische Aktivität von DNA-Methyltransferasen, die Quantifizierung globaler methylierter DNA und/oder den Methylierungsstatus von methylierungsempfindlichen Genen, die an der primären ITP-Pathogenese beteiligt sind, zu untersuchen, um diesen Zusammenhang zu verstehen.