Effekt av DNMT SNP-er på DNA-metylering i primær ITP

Immun trombocytopeni (ITP), er en immunmediert ervervet sykdom hos voksne og barn karakterisert ved forbigående eller vedvarende reduksjon av blodplateantallet og, avhengig av graden av trombocytopeni, økt risiko for blødning (Rodeghiero et al., 2009). Internasjonale retningslinjer definerer trombocytopeni som et perifert blodplateantall mindre enn 100 000/uL (Raj, 2017). Blodplateverdier mellom 100 000/uL og 150 000/uL finnes ofte hos tilsynelatende friske mennesker (Adibi et al., 2007), og denne terskelen reduserer bekymringen over den milde "fysiologiske" trombocytopenien forbundet med graviditet (Neunert et al., 2011).

Immun trombocytopeni kan være primær eller sekundær. Primær ITP er en eksklusjonsdiagnose. Sekundær ITP oppstår på grunn av underliggende sykdommer/tilstander. Årsaker til sekundær ITP inkluderer infeksjon (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), systemisk lupus erythematosus, antifosfolipidsyndrom, medikamentinduserte, lymfoproliferative lidelser, postbenmargstransplantasjon og postvaksinasjon (Neunert et al.), 200 .

Primær ITP er en ervervet autoimmun sykdom som forårsaker både økt blodplateødeleggelse og utilstrekkelig blodplateproduksjon. Mer enn én mekanisme kan bidra til dette, inkludert autoreaktive B-lymfocytter, Th1/Tc1-polarisering, T-cellemediert blodplatelyse og unormale sirkulerende Treg-celler. DNA-metylering kan også delta i patofysiologien til ITP (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

DNA-metylering er en arvelig, stabil og også reversibel måte for DNA-modifisering; den kan regulere genuttrykk uten å endre nukleotidsekvensene (Huiyuan et al., 2013). DNA-metylering medieres av DNA-metyltransferaser (DNMT). Det er fem medlemmer i DNMT-gruppen inkludert DNMT3A og DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A og DNMT3B katalyserer de novo-metylering, og det er viktig i etableringen av DNA-metyleringsmønstre i embryoet og under fosterutviklingen (Sawalha, 2008).

DNA-metyleringsstatus tar del i reguleringen av immunrespons, tap av metyleringsmønster i immunceller vil resultere i autoimmun sykdom ved å indusere avvikende genuttrykk. ITP er en autoimmun sykdom med mange immundefekter med unormal DNA-metylering involvert i sykdommens etiologi (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, konkluderte med at avvikende DNA-metylering kan ta del i patogenesen til ITP ved å kvantifisere metylcytosinkonsentrasjonen i genomisk DNA. De fant hypometyleringsmønster i CD4 T-celler til ITP-pasienter.

DNMT3A og DNMT3B DNA-metyltransferaser er kodet av forskjellige gener på forskjellige kromosomer (Sawalha, 2008). Det er mange enkeltnukleotidpolymorfismer (SNP-er) i DNMT3A-genet som kan påvirke den katalytiske aktiviteten til DNMT3A-enzymet, inkludert -448G/A SNP (Zhao et al., 2012). Tjueen polymorfismer er identifisert i DNMT3B-genet inkludert -149 C/T SNP og -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

I en tidligere studie i Assiut universitetssykehus (AbdelKader et al., 2018) var DNMT3A -448 G/A SNP variant A allel signifikant assosiert med redusert risiko for primær ITP, mens DNMT3B -149C/T SNP variant T-allel var signifikant assosiert med nesten dobbel økning i risiko for primær ITP. Den underliggende mekanismen bak denne assosiasjonen ble imidlertid ikke undersøkt. Forfattere anbefalte å studere mRNA-ekspresjon av DNMT-gener, enzymatisk aktivitet av DNA-metyltransferaser, kvantifisering av globalt metylert DNA og/eller metyleringsstatus for metyleringssensitive gener involvert i primær ITP-patogenese for å forstå denne assosiasjonen.