Effetto degli SNP DNMT sulla metilazione del DNA nell'ITP primario

La trombocitopenia immunitaria (ITP) è una malattia acquisita immuno-mediata di adulti e bambini caratterizzata da diminuzione transitoria o persistente della conta piastrinica e, a seconda del grado di trombocitopenia, aumento del rischio di sanguinamento (Rodeghiero et al., 2009). Le linee guida internazionali definiscono la trombocitopenia come una conta piastrinica nel sangue periferico inferiore a 100.000/uL (Raj, 2017). Valori di conta piastrinica compresi tra 100.000/uL e 150.000/uL si riscontrano frequentemente in persone apparentemente sane (Adibi et al., 2007) e questa soglia riduce la preoccupazione per la lieve trombocitopenia "fisiologica" associata alla gravidanza (Neunert et al., 2011).

La trombocitopenia immunitaria può essere primaria o secondaria. La PTI primaria è una diagnosi di esclusione. La PTI secondaria si verifica a causa di malattie/condizioni sottostanti. Le cause di PTI secondaria includono infezione (CMV, Helicobacter pylori, HCV, HIV, Varicella zoster), lupus eritematoso sistemico, sindrome antifosfolipidica, disturbi linfoproliferativi indotti da farmaci, post trapianto di midollo osseo e post vaccinazione (Neunert et al., 2011). .

La PTI primaria è una malattia autoimmune acquisita che causa sia un aumento della distruzione piastrinica che una produzione insufficiente di piastrine. Più di un meccanismo potrebbe contribuire a questo, compresi i linfociti B autoreattivi, la polarizzazione Th1/Tc1, la lisi piastrinica mediata dalle cellule T e le cellule Treg circolanti anomale. Inoltre, la metilazione del DNA può partecipare alla fisiopatologia dell'ITP (Semple et al., 2010, Wang et al., 2011).

La metilazione del DNA è un modo ereditabile, stabile e anche reversibile di modificazione del DNA; può regolare l'espressione genica senza modificare le sequenze nucleotidiche (Huiyuan et al., 2013). La metilazione del DNA è mediata dalle DNA metiltransferasi (DNMT). Ci sono cinque membri nel gruppo DNMT inclusi DNMT3A e DNMT3B (Okano et al., 1999). DNMT3A e DNMT3B catalizzano la metilazione de novo ed è importante nella creazione di modelli di metilazione del DNA all'interno dell'embrione e durante lo sviluppo fetale (Sawalha, 2008).

Lo stato di metilazione del DNA prende parte alla regolazione della risposta immunitaria, la perdita del modello di metilazione nelle cellule immunitarie si tradurrà in una malattia autoimmune inducendo un'espressione genica aberrante. L'ITP è una malattia autoimmune con molte deficienze immunitarie con metilazione del DNA anomala coinvolta nell'eziologia della malattia (Huiyuan et al., 2013). Chen et al., 2011, hanno concluso che la metilazione aberrante del DNA può prendere parte alla patogenesi dell'ITP quantificando la concentrazione di metilcitosina del DNA genomico. Hanno trovato un modello di ipometilazione nelle cellule T CD4 dei pazienti con ITP.

Le DNA metiltransferasi DNMT3A e DNMT3B sono codificate da geni diversi su cromosomi distinti (Sawalha, 2008). Ci sono molti polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) nel gene DNMT3A che possono influenzare l'attività catalitica dell'enzima DNMT3A, incluso -448G/A SNP (Zhao et al., 2012). Ventuno polimorfismi sono stati identificati nel gene DNMT3B tra cui -149 C/T SNP e -579 G/T SNP (Zhang et al., 2015).

In uno studio precedente presso l'Assiut University Hospital (AbdelKader et al., 2018), l'allele variante A DNMT3A -448 G/A SNP era significativamente associato a un ridotto rischio di ITP primaria, mentre, l'allele T variante DNMT3B -149C/T SNP era significativamente associato a un aumento quasi doppio del rischio di ITP primaria. Tuttavia, il meccanismo alla base di questa associazione non è stato studiato. Gli autori hanno raccomandato di studiare l'espressione dell'mRNA dei geni DNMT, l'attività enzimatica delle DNA metiltransferasi, la quantificazione del DNA metilato globale e/o lo stato di metilazione dei geni sensibili alla metilazione coinvolti nella patogenesi primaria dell'ITP per comprendere questa associazione.