Prospektiivinen yksikeskinen kliinis-biologinen tietokanta (BCBPancréas)

Haiman adenokarsinooma (PA) on kiinteä syöpä, jonka ennuste on erittäin huono ja kokonaiseloonjääminen, kaikki vaiheet yhteensä, ei ylitä 5 % 5 vuoden kohdalla. Tämäntyyppisten kasvainten aiheuttamien kuolemantapausten ilmaantuvuus ja määrä on kasvanut tasaisesti kahden vuosikymmenen ajan. Ilman terapeuttista edistystä AP on yksi johtavista syöpäkuolemien syistä vuonna 2030. PA:n huono ennuste selittyy usein myöhäisellä diagnoosilla ja kasvaimen biologisilla ominaisuuksilla, joille on ominaista merkittävä heterogeenisyys, hypovaskularisaatio ja runsas desmoplastinen strooma, joka selittää resistenssin erilaisille hoidoille. PA johtuu geneettisten ja epigeneettisten muutosten (mutaatiot, hypermetylaatio, yli-ilmentyminen) peräkkäisestä kertymisestä, mikä merkitsee haiman epiteelin muuttumista paikalliseksi adenokarsinoomaksi ja sen jälkeen nopeasti metastaattisiksi. Leikkaus, ainoa potentiaalisesti parantava hoito, on mahdollista vain 5–10 prosentille potilaista. Näissä resekoitavissa olevissa kasvaimissa vain 20 % täysin leikatuista potilaista on elossa 5 vuoden iässä. Metastaattisessa vaiheessa kemoterapioilla, joita käytetään yhdessä oireenmukaisten hoitojen kanssa, on rajallinen teho. Vakiohoidot ovat gemsitabiini ja viime vuosina FOLFIRINOX (5-FU-yhdistelmä, irinotekaani ja oksaliplatiini), joiden tehokkuuteen liittyy merkittäviä toksisuuksia, jotka rajoittavat sen antamista potilaille, joiden yleinen kunto on säilynyt (Conroy, 2011). Äskettäin Nab-Paclitaxel (albumiinipohjainen paklitakseli) on osoittanut mielenkiintoisen tehokkuuden, mutta se ei ole vieläkään saatavilla kliinisten tutkimusten ulkopuolella. Näistä edistysaskelista huolimatta tulokset ovat edelleen vaatimattomia, ja potilaiden kokonaiseloonjäämisaika lisääntyi 6 kuukaudella gemsitabiinilla, 11 kuukaudella FOLFIRINOXilla ja 8,5 kuukaudella GEMBRAXilla (gemsitabiini + Nab-Paclitaxel). Siksi onkologeilta puuttuu ratkaisuja. Terapeutiikka kemoterapian ensimmäiseen linjaan siirtymisen jälkeen Monissa kliinisissä tutkimuksissa on yritetty yhdistää muita kemoterapioita tai kohdennettuja hoitoja suhteellisen alhaisilla eloonjäämishyötyillä.

Prekliinisissä tutkimuksissa uusien hoitojen etsiminen keskittyi aluksi haimasyöpäsoluun kohdentamalla sairastuneita proteiineja ja signaalireittejä, minkä jälkeen mikroympäristö tunnistettiin mahdolliseksi kohteeksi. Erilaisten inhibiittorien on katsottu kohdistuvan MEK1/2-, PI3K-mTOR-, JAK-STAT- ja Notch-reitteihin usein pettymys kliinisillä tuloksilla. Muut prekliiniset työt vaativat lisätutkimuksia, kuten CXCR4-, TGFb- tai PARP-reittejä koskevat tutkimukset. Tyrosiinikinaasireseptorien kohdistamista on tutkittu laajasti, mutta se on edelleen merkityksellinen useissa meneillään olevissa tutkimuksissa, joissa käytetään EGFR-, IGFR- tai cMET-perheenjäsenten estäjiä.

Viime vuosina tutkijat ja kliinikot ovat nyt yrittäneet karakterisoida ja ymmärtää PA:ta kokonaisuutena sen karsinogeneesin eri vaiheiden ja mikroympäristön analysoinnin kautta. PA:n strooma voi todellakin edustaa jopa 80 % kasvaimen massasta ja koostuu pääasiassa aktivoiduista fibroblasteista (CAF), endoteelisoluista ja immuunisoluista sekä solunulkoisesta matriisista (kollageenista ja fibronektiinistä). Tässä mielessä tutkimus kehittyy nyt tunnistamalla kohteita ja vuorovaikutuksia stroomatasolla. Terapeuttiset kokeet, mukaan lukien SHH-estäjät (saridegib), solunulkoisen matriksin tuhoamiseen tarkoitettuja hyaluronidaaseja (PEGPH20), RTK:n tai niiden ligandien estäjiä (FGFR, VEGFR, PDGFR) tai herkkiä alkyloivia aineita vain hypoksisissa olosuhteissa (1). evofosfamidia (TH-302)) tutkittiin. Estämällä tätä mikroympäristöä tavoitteena on myös lisätä lääkkeiden tunkeutumista kasvaimeen. Tämän strooman solualatyyppien karakterisointia kuitenkin tutkitaan, koska kunkin solualatyypin pro- tai kasvaintenvastaista roolia ei vielä ymmärretä hyvin. Uudet tekniikat, kuten ICM:n ja IRCM:n juuri hankkima CyTOF, mahdollistavat näiden ongelmien tutkimisen ja kasvaimen muodostavien solujen alapopulaatioiden tutkimisen. Toisaalta aktiivista tutkimusta tehdään vuoropuhelun häiritsemiseksi kasvainsolujen ja mikroympäristön solujen välillä. Stroma on todellakin eritysympäristö (ja erityisesti aktivoitujen fibroblastien (CAF) kautta), jatkuvassa vuorovaikutuksessa kasvainsolujen kanssa, jotka itse erittävät tekijöitä, jotka aktivoivat fibroblasteja. Tässä yhteydessä osa IRCM:ssä suoritettavasta prekliinisestä tutkimuksesta pyrkii kohdistamaan tämän vuoropuhelun ja estämään kasvaimia edistävän CAF:n.

Lopuksi immuunisolut ovat tämän strooman pääkomponentti, vaikka haimasyövässä mikroympäristö on erittäin immunosuppressiivinen, mikä liittyy alhaiseen lymfosyyttien infiltraatioon ja lisääntyneeseen makrofagityypin 2 infiltraatioon, MDSC:ihin ja lymfosyytteihin. T säätimet. Nykyiset tulokset, joissa käytetään anti-immuuni"tarkistuspiste"-vasta-aineita, ovat kiistanalaisia, mutta immuunijärjestelmän aktivoituminen tässä patologiassa on silti täysin relevanttia.

AP:n prekliininen malli Haiman adenokarsinooman innovatiivisten hoitojen etsiminen edellyttää asiaankuuluvien prekliinisten tutkimusten mallien käyttöä. Laajimmin käytetyt mallit perustuvat ihmisperäisiin solulinjoihin, joita käytetään in vitro tai in vivo ksenografin jälkeen immuunipuutoshiirissä. Siitä huolimatta nämä mallit perustuvat rajoitettuun määrään linjoja, jotka on suurelta osin valittu suorittamalla soluviljelmiä in vitro ennen niiden istuttamista eläimiin. Siksi ne eivät heijasta ihmisen kasvainten ominaisuuksia tai niiden biologista heterogeenisyyttä, eivätkä ne sisällä mikroympäristöä tai peritumoraalista stroomaa, jolla on kuitenkin tärkeä rooli taudin etenemisessä. Rinnakkain solulinjojen kanssa on kehitetty siirtogeenisiä hiirimalleja, joista on tullut välttämättömiä PA:n karsinogeneesin tutkimisessa. Nämä mallit, vaikka ne ovat keinotekoisia, ovat edelleen erittäin mielenkiintoisia haiman karsinogeneesin (kasvainsolut ja mikroympäristö) perustutkimuksen ja ei-kohdennettujen hoitojen testaamisen kannalta, jotka voivat vaikuttaa hiiren soluihin. Ne ovat kuitenkin rajoitettuja testaamaan uusia kohdennettuja hoitoja, jotka ovat spesifisiä ihmisen proteiineille. Lisäksi adenokarsinoomavaiheen alhainen ilmaantuvuus ja aikaikkuna AP:n puhkeamisen ja hiiren kuoleman välillä (muutama viikko) ovat edelleen ongelmallisia terapeuttisten protokollien toteuttamisessa.

Potilasperäiset kasvaimet (PTDX) edustavat toisenlaista lupaavaa tutkimusmallia. Nämä PTDX:t muodostetaan pienistä kasvainfragmenteista, jotka on saatu AP-potilaiden kirurgisten leikkausten aikana ja jotka siirretään suoraan ja sitten peräkkäin immuunivajautuneisiin hiiriin, kunnes ne stabiloituvat. Suoraan nude-hiireen siirrettyjen PA-ksenograftien merkittävän kokoelman kehittäminen ja niiden säilyttäminen on yksi nykyisistä ratkaisuista saada prekliiniset mallit mahdollisimman lähelle klinikalla havaittuja kasvaimia. Myöhemmin pakastettuina niitä voidaan käyttää luotettavana mallina, koska ne säilyttävät lähdekasvainten histologiset ja molekyyliset ominaisuudet. Suurin haittapuoli on immuunipuutteisten eläinten käyttö, joissa kaikki immuunisolut eivät ole aktiivisia, joten immuniteetin roolia voidaan tutkia vain osittain. Kasvaimen ominaisuudet (genotyyppi, fenotyyppi, rakenne) ja solujen heterogeenisyys näyttävät säilyvän siirrosten aikana ja stabiloituvan siirrostuksessa 3. Ihmisen strooma kuitenkin korvataan asteittain hiiren stroomalla. Erityisesti haiman adenokarsinooman PDX:itä koskevat tutkimukset ovat raportoineet, että PDX:n vastenopeus tiettyihin kliinisesti käytettyihin lääkkeisiin (gemsitabiini, erlotinibi...) on samanlainen kuin näiden aineiden monoterapiana kliinisissä tutkimuksissa mukana olevien potilaiden vaste. Useat tutkimukset ovat arvioineet kohdistettujen kasvainten vastaisten, angiogeenisten tai stroomaa ehkäisevien hoitojen tehokkuutta näistä PDTX-malleista. Voidaan kuvitella yksilöllisiä lääketieteen strategioita sekä terapeuttiseen resistenssiin liittyvien uusien biomarkkereiden, lääkkeiden tai molekyylimekanismien tutkimista. Tutkijat ovat useiden vuosien ajan kehittäneet AP PTDX:tä INSERM 1194 -yksikössä, joista osa on karakterisointivaiheessa ja ne ovat perustana useille translaatiotutkimusprojekteille IRCM-verkkosivustolla (TAM-perheen kohdistustutkimusreseptorit ; Inhibition). CAF:n ja kasvainsolujen välisestä vuoropuhelusta Tutkimus resistenssistä gemsitabiinille ja folfirinoxille.