Перспективная моноцентрическая клинико-биологическая база данных (BCBPancréas)

Аденокарцинома поджелудочной железы (ПА) — солидный рак с очень неблагоприятным прогнозом с общей выживаемостью на всех стадиях вместе взятых, не превышающей 5% за 5 лет. Заболеваемость и число смертей, вызванных этим типом опухоли, неуклонно растут в течение двух десятилетий. В отсутствие терапевтических достижений AP станет одной из основных причин смерти от рака в 2030 году. Плохой прогноз при ПА объясняется часто поздней постановкой диагноза и биологическими характеристиками опухоли, характеризующимися значительной гетерогенностью, гиповаскуляризацией и обильной десмопластической стромой, что объясняет резистентность к различным видам лечения. ПА возникает в результате последовательного накопления генетических и эпигенетических изменений (мутаций, гиперметилирования, гиперэкспрессии), маркирующих трансформацию панкреатического эпителия в локализованную аденокарциному, а затем быстро метастазирующую. Хирургическое вмешательство, единственное потенциально излечивающее лечение, возможно только у 5–10% пациентов. При этих резектабельных опухолях только 20% полностью прооперированных больных выживают через 5 лет. На метастатической стадии химиотерапия в сочетании с симптоматическим лечением имеет ограниченную эффективность. Стандартными методами лечения являются гемцитабин, а в последние годы — ФОЛФИРИНОКС (комбинация 5-ФУ, иринотекан и оксалиплатин), эффективность которых связана со значительной токсичностью, что ограничивает его назначение пациентам с сохраненным общим состоянием (Conroy, 2011). Недавно Nab-паклитаксел (паклитаксел на основе альбумина) показал интересную эффективность, но до сих пор недоступен за пределами клинических исследований. Несмотря на эти достижения, результаты остаются скромными: общая выживаемость пациентов увеличилась на 6 месяцев в группе гемцитабина, на 11 месяцев в группе FOLFIRINOX и на 8,5 месяцев в группе GEMBRAX (гемцитабин + Nab-паклитаксел). Таким образом, у онкологов нет решений. Терапевтические средства после перехода к первой линии химиотерапии Во многих клинических испытаниях предпринимались попытки комбинировать другие виды химиотерапии или таргетные терапии с относительно низким увеличением выживаемости.

В доклинических исследованиях поиск новых методов лечения первоначально был сосредоточен на раковых клетках поджелудочной железы путем воздействия на пораженные белки и сигнальные пути, а затем в качестве потенциальной мишени было определено микроокружение. Считалось, что различные ингибиторы нацелены на пути MEK1/2, PI3K-mTOR, JAK-STAT и Notch с часто неутешительными клиническими результатами. Другие доклинические работы требуют дальнейших исследований, например, те, которые нацелены на пути CXCR4, TGFb или PARP. Нацеливание на рецепторы тирозинкиназы широко изучалось, но остается актуальным благодаря ряду текущих исследований с использованием ингибиторов членов семейства EGFR, IGFR или cMET.

В последние годы исследователи и клиницисты попытались охарактеризовать и понять ПА в целом, через различные стадии его канцерогенеза и анализ его микроокружения. Действительно, строма PA может составлять до 80% массы опухоли и в основном состоит из активированных фибробластов (CAF), эндотелиальных и иммунных клеток и внеклеточного матрикса (коллагена и фибронектина). Именно в этом смысле исследования в настоящее время развиваются путем выявления целей и взаимодействий на уровне стромы. Терапевтические испытания, включающие ингибиторы SHH (Саридегиб), гиалуронидазы для разрушения внеклеточного матрикса (PEGPH20), ингибиторы RTK или их лиганды (FGFR, VEGFR, PDGFR) или чувствительные алкилирующие агенты только в условиях гипоксии (1). эвофосфамид (TH-302)). Ингибируя это микроокружение, цель также состоит в том, чтобы увеличить проникновение лекарств внутрь опухоли. Однако характеристика клеточных подтипов этой стромы находится в стадии изучения, поскольку про- или противоопухолевая роль каждого клеточного подтипа еще недостаточно изучена. Новые технологии, такие как CyTOF, который только что был приобретен ICM и IRCM, позволят изучить эти проблемы и исследовать клеточные субпопуляции, составляющие опухоль. С другой стороны, ведутся активные исследования по нарушению диалога между опухолевыми клетками и клетками микроокружения. Действительно, строма представляет собой секреторную среду (и особенно через активированные фибробласты (CAF)), находящуюся в постоянном взаимодействии с опухолевыми клетками, которые сами секретируют факторы, активирующие фибробласты. Именно в этом контексте часть доклинических исследований, проводимых в IRCM, направлена ​​на то, чтобы нацелиться на этот диалог и ингибировать проопухолевый CAF.

Наконец, иммунные клетки являются основным компонентом этой стромы, хотя при раке поджелудочной железы микроокружение сильно иммуносупрессивно, что связано с низкой инфильтрацией лимфоцитов и повышенной инфильтрацией макрофагами 2-го типа, MDSC и лимфоцитами. Т регуляторы. Текущие результаты использования антииммунных «контрольных» антител противоречивы, но активация иммунной системы при этой патологии, тем не менее, остается совершенно актуальной.

Доклиническая модель ОП Поиск инновационных методов лечения аденокарциномы поджелудочной железы требует использования моделей соответствующих доклинических исследований. Наиболее широко используемые модели основаны на клеточных линиях человеческого происхождения, используемых in vitro или in vivo после ксенотрансплантации иммунодефицитным мышам. Тем не менее, эти модели основаны на ограниченном количестве линий, в значительной степени отобранных путем выращивания клеточных культур in vitro перед их имплантацией животным. Таким образом, они не отражают характеристики опухолей человека или их биологическую гетерогенность и не включают представление ни о микроокружении, ни о перитуморальной строме, которая, тем не менее, играет важную роль в прогрессировании заболевания. Параллельно с клеточными линиями были разработаны модели трансгенных мышей, которые стали незаменимыми для изучения канцерогенеза ПА. Эти модели, хотя и искусственные, остаются очень интересными для фундаментального изучения канцерогенеза поджелудочной железы (опухолевых клеток и микроокружения) и проверки нетаргетной терапии, которая может воздействовать на мышиные клетки. Тем не менее, они по-прежнему ограничены тестированием новых целевых методов лечения, специфичных для белков человека. Кроме того, проблематичным для реализации терапевтических протоколов остается низкая частота встречаемости стадии аденокарциномы и временной интервал между началом ОП и гибелью мыши (несколько недель).

Опухоли пациента (PTDX) представляют собой еще один тип многообещающей модели исследования. Эти PTDX устанавливаются из небольших опухолевых фрагментов, полученных при хирургических операциях больных ОП и трансплантированных непосредственно, а затем последовательно иммунодефицитным мышам до их стабилизации. Создание значительной коллекции ксенотрансплантатов ПА, непосредственно трансплантированных голым мышам, и их консервация представляет собой одно из текущих решений для получения доклинических моделей, максимально приближенных к опухолям, встречающимся в клинике. В последующем замораживание их можно использовать в качестве надежной модели, поскольку они сохраняют гистологические и молекулярные характеристики исходных опухолей. Основным недостатком является использование животных с ослабленным иммунитетом, у которых все иммунные клетки не активны, поэтому роль иммунитета может быть изучена лишь частично. Характеристики опухоли (генотип, фенотип, структура) и клеточная гетерогенность, по-видимому, сохраняются во время пассажей и стабилизируются на пассаже 3. Однако строма человека постепенно заменяется стромой мыши. В частности, исследования с PDX аденокарциномы поджелудочной железы показали, что частота ответа PDX на определенные препараты (гемцитабин, эрлотиниб ...), используемые в клинической практике, аналогична частоте ответа пациентов, включенных в клинические исследования этих агентов в качестве монотерапии. В ряде исследований оценивалась эффективность таргетной противоопухолевой, антиангиогенной или антистромальной терапии на этих моделях PDTX. Можно предусмотреть стратегии персонализированной медицины, а также изучение новых биомаркеров, лекарств или молекулярных механизмов, участвующих в терапевтической резистентности. В течение нескольких лет исследователи разрабатывали AP PTDX в подразделении INSERM 1194, некоторые из которых находятся в процессе характеристики и являются основой нескольких трансляционных исследовательских проектов на веб-сайте IRCM (Targeting Study рецепторы семейства TAM; Inhibition диалога CAF с опухолевыми клетками Изучение резистентности к гемцитабину и фолфириноксу.