Prospektiv monocentrisk klinisk-biologisk database (BCBPancréas)

Pancreas adenokarcinom (PA) er en solid cancer med en meget dårlig prognose med samlet overlevelse, alle stadier kombineret, ikke over 5 % efter 5 år. Hyppigheden og antallet af dødsfald forårsaget af denne type tumor har været støt stigende i to årtier. I mangel af terapeutiske fremskridt vil AP være en af ​​de førende årsager til kræftdødsfald i 2030. Den dårlige prognose for PA forklares af en diagnose, der ofte er sen og af tumorens biologiske karakteristika, præget af betydelig heterogenitet, hypovaskularisering og en rigelig desmoplastisk stroma, der forklarer resistens over for forskellige behandlinger. PA er resultatet af den successive akkumulering af genetiske og epigenetiske ændringer (mutationer, hypermethylering, overekspression), der markerer transformationen af ​​bugspytkirtelepitelet til lokaliseret adenocarcinom og derefter hurtigt metastatisk. Kirurgi, den eneste potentielt helbredende behandling, er kun mulig for 5 til 10 % af patienterne. For disse resekterbare tumorer er kun 20 % af fuldt opererede patienter i live efter 5 år. På det metastatiske stadium har kemoterapier, der anvendes i kombination med symptomatiske behandlinger, begrænset effekt. Standardbehandlingerne er gemcitabin og i de senere år FOLFIRINOX (5-FU-kombination, irinotecan og oxaliplatin), hvis effektivitet er forbundet med betydelig toksicitet, der begrænser administrationen til patienter med bevaret almentilstand (Conroy, 2011). For nylig har Nab-Paclitaxel (albumin-baseret paclitaxel) vist en interessant effektivitet, men er stadig ikke tilgængelig uden for kliniske undersøgelser. På trods af disse fremskridt forbliver resultaterne beskedne, med den samlede patientoverlevelse øget med 6 måneder på gemcitabin, 11 måneder på FOLFIRINOX og 8,5 måneder på GEMBRAX (gemcitabin + Nab-Paclitaxel. Onkologer mangler således løsninger. Terapeutik efter progression til første linje af kemoterapi Mange kliniske forsøg har forsøgt at kombinere andre kemoterapier eller målrettede terapier med relativt lave overlevelsesgevinster.

I prækliniske undersøgelser fokuserede søgningen efter nye terapier oprindeligt på bugspytkirtelkræftcellen ved at målrette de berørte proteiner og signalveje, og derefter blev mikromiljøet identificeret som et potentielt mål. Forskellige inhibitorer er blevet anset for at målrette MEK1 / 2, PI3K-mTOR, JAK-STAT og Notch pathways med ofte skuffende kliniske resultater. Andet præklinisk arbejde kræver yderligere undersøgelser, såsom dem rettet mod CXCR4-, TGFb- eller PARP-vejene. Målretning af tyrosinkinase-receptorer er blevet undersøgt i vid udstrækning, men er fortsat relevant med en række igangværende undersøgelser, hvor der anvendes hæmmere af EGFR-, IGFR- eller cMET-familiemedlemmer.

I de senere år har forskere og klinikere nu forsøgt at karakterisere og forstå PA som en helhed gennem de forskellige stadier af dets carcinogenese og analysen af ​​dets mikromiljø. Faktisk kan PA's stroma repræsentere op til 80% af tumormassen og består hovedsageligt af aktiverede fibroblaster (CAF), endotel- og immunceller og ekstracellulær matrix (kollagen og fibronectin). Det er i denne forstand, at forskningen nu udvikler sig ved at identificere mål og interaktioner på stroma-niveau. Terapeutiske forsøg inklusive SHH-hæmmere (Saridegib), hyaluronidaser til at ødelægge ekstracellulær matrix (PEGPH20), hæmmere af RTK eller deres ligander (FGFR, VEGFR, PDGFR) eller følsomme alkyleringsmidler kun under hypoxiske forhold (1). evofosfamid (TH-302)) blev undersøgt. Ved at hæmme dette mikromiljø er målet også at øge penetrationen af ​​lægemidler i tumoren. Karakteriseringen af ​​celleundertyper af dette stroma er imidlertid under undersøgelse, da pro- eller antitumorrollen for hver celleundertype endnu ikke er godt forstået. Nye teknologier såsom CyTOF, der netop er blevet erhvervet af ICM og IRCM, vil gøre det muligt at studere disse problemer og undersøge de cellulære subpopulationer, der udgør tumoren. På den anden side udføres der aktiv forskning for at forstyrre dialogen mellem tumorcellerne og mikromiljøets celler. Faktisk er stroma et sekretorisk miljø (og især via aktiverede fibroblaster (CAF)), i konstant interaktion med tumorcellerne, som selv udskiller faktorer, der vil aktivere fibroblasterne. Det er i denne sammenhæng, at en del af den prækliniske forskning udført på IRCM sigter mod at målrette denne dialog og hæmme pro-tumor CAF.

Endelig er immunceller en vigtig bestanddel af dette stroma, selvom i bugspytkirtelkræft er mikromiljøet stærkt immunsuppressivt, forbundet med lav lymfocytinfiltration og øget makrofag-type 2-infiltration, MDSC'er og lymfocytter. T regulatorer. Aktuelle resultater ved anvendelse af anti-immune "checkpoint"-antistoffer er kontroversielle, men aktiveringen af ​​immunsystemet i denne patologi forbliver ikke desto mindre fuldstændig relevant.

Præklinisk model af AP Søgen efter innovative behandlinger i bugspytkirtel-adenokarcinom kræver brug af modeller af relevante prækliniske undersøgelser. De mest udbredte modeller er baseret på cellelinjer af human oprindelse anvendt in vitro eller in vivo efter xenotransplantation i immundefekte mus. Ikke desto mindre er disse modeller baseret på et begrænset antal linjer, der stort set er udvalgt ved at udføre cellekulturer in vitro før deres implantation i dyr. De afspejler derfor ikke karakteristikaene af humane tumorer eller deres biologiske heterogenitet og inkluderer ikke en repræsentation af mikromiljøet eller det peritumorale stroma, som ikke desto mindre spiller en stor rolle i sygdommens progression. Parallelt med cellelinjer er transgene musemodeller blevet udviklet og er blevet essentielle for at studere karcinogenesen af ​​PA. Selvom disse modeller er kunstige, forbliver de meget interessante for den grundlæggende undersøgelse af pancreascarcinogenese (tumorceller og mikromiljø) og testen af ​​ikke-målrettede terapier, der kan virke på murine celler. De forbliver dog begrænset til at teste nye målrettede behandlinger, der er specifikke for humane proteiner. Derudover forbliver den lave forekomst af adenocarcinomstadiet og tidsvinduet mellem begyndelsen af ​​AP og musens død (nogle få uger) problematisk for implementeringen af ​​terapeutiske protokoller.

Patientafledte tumorer (PTDX) repræsenterer en anden type lovende undersøgelsesmodel. Disse PTDX er etableret fra små tumorfragmenter opnået under kirurgiske operationer af patienter med AP og transplanteret direkte og derefter successivt til immundefekte mus indtil deres stabilisering. Udviklingen af ​​en betydelig samling af PA-xenografter direkte transplanteret til den nøgne mus og deres konservering repræsenterer en af ​​de nuværende løsninger til at opnå prækliniske modeller så tæt som muligt på de tumorer, man støder på i klinikken. Efterfølgende opbevaret frosset, kan de bruges som en pålidelig model, fordi de bevarer de histologiske og molekylære karakteristika af kildetumorerne. Den største ulempe er brugen af ​​immunkompromitterede dyr, hvor alle immunceller ikke er aktive, så immunitetens rolle kan kun delvist studeres. Karakteristikaene af tumoren (genotype, fænotype, struktur) og den cellulære heterogenitet synes at være bevaret under passagerne og at stabilisere sig ved passage 3. Det humane stroma erstattes dog gradvist af musens stroma. Især undersøgelser med pancreas-adenokarcinom PDX'er har rapporteret, at responsraten af ​​PDX på visse lægemidler (gemcitabin, erlotinib ...) anvendt klinisk svarer til responsraterne for patienter, der er inkluderet i kliniske undersøgelser af disse midler som monoterapi. En række undersøgelser har evalueret effektiviteten af ​​målrettede anti-tumor-, anti-angiogene eller anti-stroma-terapier fra disse PDTX-modeller. Personlige medicinstrategier kan forestilles såvel som studiet af nye biomarkører, lægemidler eller molekylære mekanismer involveret i terapeutisk resistens. I flere år har efterforskerne udviklet AP PTDX i INSERM 1194-enheden, hvoraf nogle er i færd med at blive karakteriseret og er grundlaget for adskillige translationelle forskningsprojekter på IRCM-webstedet (Targeting study receptors of the TAM family ; Inhibition af dialogen mellem CAF og tumorceller; Undersøgelse af resistens over for gemcitabin og Folfirinox.