Prospektiv monocentrisk klinisk-biologisk databas (BCBPancréas)

Pankreasadenokarcinom (PA) är en solid cancer med en mycket dålig prognos med total överlevnad, alla stadier kombinerade, som inte överstiger 5 % vid 5 år. Incidensen och antalet dödsfall orsakade av denna typ av tumör har ökat stadigt under två decennier. I avsaknad av terapeutiska framsteg kommer AP att vara en av de främsta orsakerna till dödsfall i cancer år 2030. Den dåliga prognosen för PA förklaras av en diagnos ofta sent och av tumörens biologiska egenskaper, kännetecknad av betydande heterogenitet, hypovaskularisering och en riklig desmoplastisk stroma som förklarar resistens mot olika behandlingar. PA resulterar från den successiva ackumuleringen av genetiska och epigenetiska förändringar (mutationer, hypermetylering, överuttryck) som markerar omvandlingen av pankreatiska epitelet till lokaliserat adenokarcinom och sedan snabbt metastaserande. Kirurgi, den enda potentiellt botande behandlingen, är endast möjlig för 5 till 10 % av patienterna. För dessa resekterbara tumörer lever endast 20 % av fullt opererade patienter vid 5 år. I det metastaserande skedet har kemoterapier, som används i kombination med symtomatiska behandlingar, begränsad effekt. Standardbehandlingarna är gemcitabin och på senare år FOLFIRINOX (5-FU-kombination, irinotekan och oxaliplatin), vars effektivitet är förknippad med betydande toxiciteter som begränsar administreringen till patienter med bibehållet allmäntillstånd (Conroy, 2011). Nyligen har Nab-Paclitaxel (albuminbaserat paklitaxel) visat en intressant effektivitet men är fortfarande inte tillgänglig utanför kliniska studier. Trots dessa framsteg förblir resultaten blygsamma, med den totala patientöverlevnaden ökad med 6 månader på gemcitabin, 11 månader på FOLFIRINOX och 8,5 månader på GEMBRAX (gemcitabin + Nab-Paclitaxel. Således saknar onkologer lösningar. Terapeutik efter progression till första linjen av kemoterapi Många kliniska prövningar har försökt kombinera andra kemoterapier eller riktade terapier med relativt låga överlevnadsvinster.

I prekliniska studier fokuserade sökandet efter nya terapier initialt på cancercellen i bukspottkörteln genom att rikta in sig på de påverkade proteinerna och signalvägarna och sedan identifierades mikromiljön som ett potentiellt mål. Olika inhibitorer har ansetts vara inriktade på MEK1 / 2, PI3K-mTOR, JAK-STAT och Notch vägarna med ofta nedslående kliniska resultat. Annat prekliniskt arbete kräver ytterligare studier, såsom de som är inriktade på CXCR4-, TGFb- eller PARP-vägarna. Inriktning på tyrosinkinasreceptorer har studerats brett men är fortfarande relevant med ett antal pågående studier med hämmare av EGFR, IGFR eller cMET familjemedlemmar.

Under de senaste åren har forskare och kliniker nu försökt karakterisera och förstå PA som helhet, genom de olika stadierna av dess karcinogenes och analysen av dess mikromiljö. Faktum är att stroma av PA kan representera upp till 80 % av tumörmassan och består huvudsakligen av aktiverade fibroblaster (CAF), endotel- och immunceller och extracellulär matris (kollagen och fibronektin). Det är i denna mening som forskningen nu utvecklas genom att identifiera mål och interaktioner på stromanivå. Terapeutiska prövningar inklusive SHH-hämmare (Saridegib), hyaluronidaser för att förstöra extracellulär matris (PEGPH20), hämmare av RTK eller deras ligander (FGFR, VEGFR, PDGFR), eller känsliga alkyleringsmedel endast under hypoxiska förhållanden (1). evofosfamid (TH-302)) studerades. Genom att hämma denna mikromiljö är målet också att öka penetrationen av läkemedel i tumören. Karakteriseringen av cellsubtyper av denna stroma är emellertid under studie, eftersom pro- eller antitumörrollen för varje cellsubtyp ännu inte är väl förstått. Nya teknologier som CyTOF som just har förvärvats av ICM och IRCM kommer att göra det möjligt att studera dessa problem och att undersöka de cellulära subpopulationer som utgör tumören. Å andra sidan bedrivs aktiv forskning för att störa dialogen mellan tumörcellerna och mikromiljöns celler. I själva verket är stroma en sekretorisk miljö (och särskilt via aktiverade fibroblaster (CAF)), i konstant interaktion med tumörcellerna, som själva utsöndrar faktorer som kommer att aktivera fibroblasterna. Det är i detta sammanhang som en del av den prekliniska forskningen som bedrivs vid IRCM syftar till att rikta denna dialog och hämma protumor CAF.

Slutligen är immunceller en viktig komponent i detta stroma, även om mikromiljön vid pankreascancer är mycket immunsuppressiv, associerad med låg lymfocytinfiltration och ökad makrofag-typ 2-infiltration, MDSCs och lymfocyter. T regulatorer. Aktuella resultat med användning av anti-immuna "checkpoint"-antikroppar är kontroversiella, men aktiveringen av immunsystemet i denna patologi förblir ändå helt relevant.

Preklinisk modell för AP Sökandet efter innovativa behandlingar vid adenokarcinom i pankreas kräver användning av modeller för relevanta prekliniska studier. De mest använda modellerna är baserade på cellinjer av mänskligt ursprung som används in vitro eller in vivo efter xenograft i immunbristande möss. Ändå är dessa modeller baserade på ett begränsat antal linjer, till stor del utvalda genom att utföra cellkulturer in vitro innan de implanteras i djur. De återspeglar därför inte egenskaperna hos mänskliga tumörer eller deras biologiska heterogenitet och inkluderar inte en representation av mikromiljön eller det peritumorala stroma, som ändå spelar en viktig roll i sjukdomens fortskridande. Parallellt med cellinjer har transgena musmodeller utvecklats och blivit väsentliga för att studera karcinogenesen av PA. Dessa modeller, även om de är konstgjorda, är fortfarande mycket intressanta för den grundläggande studien av pankreascancerogenes (tumörceller och mikromiljö) och testet av icke-riktade terapier som kan verka på murina celler. De förblir dock begränsade till att testa nya riktade behandlingar som är specifika för mänskliga proteiner. Dessutom förblir den låga förekomsten av adenokarcinomstadiet och tidsfönstret mellan uppkomsten av AP och musens död (några veckor) problematisk för implementeringen av terapeutiska protokoll.

Patienthärledda tumörer (PTDX) representerar en annan typ av lovande studiemodell. Dessa PTDX är etablerade från små tumörfragment erhållna under kirurgiska operationer av patienter med AP och transplanterade direkt och sedan successivt på immunbristande möss tills deras stabilisering. Utvecklingen av en betydande samling av PA-xenotransplantat direkt transplanterade till den nakna musen och deras bevarande representerar en av de nuvarande lösningarna för att erhålla prekliniska modeller så nära de tumörer som påträffas på kliniken som möjligt. Efter att de hålls frysta kan de användas som en pålitlig modell eftersom de behåller de histologiska och molekylära egenskaperna hos källan tumörer. Den stora nackdelen är användningen av immunsupprimerade djur där alla immunceller inte är aktiva, så immunitetens roll kan endast delvis studeras. Tumörens egenskaper (genotyp, fenotyp, struktur) och den cellulära heterogeniteten verkar bevaras under passagerna och stabiliseras vid passage 3. Den mänskliga stroman ersätts dock progressivt av musens stroma. I synnerhet har studier med pankreasadenokarcinom PDX rapporterat att svarsfrekvensen för PDX på vissa läkemedel (gemcitabin, erlotinib ...) som används kliniskt liknar svarsfrekvensen för patienter som inkluderats i kliniska studier av dessa medel som monoterapi. Ett antal studier har utvärderat effektiviteten av riktade antitumör-, anti-angiogena eller anti-stroma-terapier från dessa PDTX-modeller. Personliga medicinstrategier kan föreställas såväl som studiet av nya biomarkörer, läkemedel eller molekylära mekanismer involverade i terapeutisk resistens. Under flera år har utredarna utvecklat AP PTDX i INSERM 1194-enheten, av vilka några håller på att karakteriseras och är grunden för flera translationella forskningsprojekt på IRCM-webbplatsen (Targeting study receptors of the TAM family ; Inhibition av dialogen mellan CAF och tumörceller; Studie av resistens mot gemcitabin och Folfirinox.