Base de Datos Clínico-biológica Monocéntrica Prospectiva (BCBPancréas)

El adenocarcinoma de páncreas (AP) es un cáncer sólido de muy mal pronóstico con una supervivencia global, en todos los estadios combinados, que no supera el 5% a los 5 años. La incidencia y el número de muertes causadas por este tipo de tumor han ido en constante aumento durante dos décadas. En ausencia de avances terapéuticos, la PA será una de las principales causas de muerte por cáncer en 2030. El mal pronóstico de la AP se explica por un diagnóstico a menudo tardío y por las características biológicas del tumor, marcadas por una importante heterogeneidad, hipovascularización y un abundante estroma desmoplásico que explica la resistencia a los diferentes tratamientos. La AP resulta de la acumulación sucesiva de alteraciones genéticas y epigenéticas (mutaciones, hipermetilación, sobreexpresión) que marcan la transformación del epitelio pancreático en adenocarcinoma localizado y luego rápidamente metastásico. La cirugía, el único tratamiento potencialmente curativo, solo es posible para el 5 al 10% de los pacientes. Para estos tumores resecables, solo el 20% de los pacientes completamente operados están vivos a los 5 años. En la etapa metastásica, las quimioterapias, utilizadas en combinación con tratamientos sintomáticos, tienen una eficacia limitada. Los tratamientos estándar son la gemcitabina y en los últimos años FOLFIRINOX (combinación de 5-FU, irinotecán y oxaliplatino), cuya eficacia se asocia a importantes toxicidades que limitan su administración a pacientes con estado general conservado (Conroy, 2011). Recientemente, el Nab-Paclitaxel (paclitaxel a base de albúmina) ha mostrado una eficacia interesante pero aún no es accesible fuera de los estudios clínicos. A pesar de estos avances, los resultados siguen siendo modestos, con un aumento de la supervivencia general de los pacientes de 6 meses con gemcitabina, 11 meses con FOLFIRINOX y 8,5 meses con GEMBRAX (gemcitabina + Nab-Paclitaxel. Por lo tanto, los oncólogos carecen de soluciones. Terapéutica después de la progresión a la primera línea de quimioterapia Muchos ensayos clínicos han intentado combinar otras quimioterapias o terapias dirigidas con ganancias de supervivencia relativamente bajas.

En los estudios preclínicos, la búsqueda de nuevas terapias se centró inicialmente en la célula de cáncer de páncreas dirigiéndose a las proteínas afectadas y las vías de señalización y luego se identificó el microambiente como un objetivo potencial. Se han considerado varios inhibidores dirigidos a las vías MEK1/2, PI3K-mTOR, JAK-STAT y Notch con resultados clínicos a menudo decepcionantes. Otro trabajo preclínico requiere más estudios, como los que se dirigen a las vías CXCR4, TGFb o PARP. La orientación de los receptores de tirosina quinasa se ha estudiado ampliamente, pero sigue siendo relevante con una serie de estudios en curso que utilizan inhibidores de EGFR, IGFR o miembros de la familia cMET.

En los últimos años, investigadores y médicos han intentado caracterizar y comprender la AP como un todo, a través de las diversas etapas de su carcinogénesis y el análisis de su microambiente. De hecho, el estroma de AP puede representar hasta el 80% de la masa tumoral y está compuesto principalmente por fibroblastos activados (CAF), células endoteliales e inmunes y matriz extracelular (colágeno y fibronectina). Es en este sentido que la investigación ahora está evolucionando al identificar objetivos e interacciones a nivel del estroma. Ensayos terapéuticos que incluyen inhibidores de SHH (Saridegib), hialuronidasas para destruir la matriz extracelular (PEGPH20), inhibidores de RTK o sus ligandos (FGFR, VEGFR, PDGFR) o agentes alquilantes sensibles solo en condiciones hipóxicas (1). evofosfamida (TH-302)). Al inhibir este microambiente, el objetivo también es aumentar la penetración de fármacos dentro del tumor. Sin embargo, la caracterización de los subtipos celulares de este estroma está en estudio, ya que aún no se conoce bien el papel pro o antitumoral de cada subtipo celular. Nuevas tecnologías como el CyTOF que acaba de adquirir el ICM y el IRCM permitirán estudiar estos problemas y examinar las subpoblaciones celulares que componen el tumor. Por otro lado, se realizan investigaciones activas para interrumpir el diálogo entre las células tumorales y las del microambiente. De hecho, el estroma es un entorno secretor (y particularmente a través de fibroblastos activados (CAF)), en constante interacción con las células tumorales, que secretan factores que activarán los fibroblastos. Es en este contexto que parte de la investigación preclínica realizada en el IRCM tiene como objetivo focalizar este diálogo e inhibir la CAF protumoral.

Finalmente, las células inmunes son un componente importante de este estroma, aunque en el cáncer de páncreas el microambiente es altamente inmunosupresor, asociado con una baja infiltración de linfocitos y una mayor infiltración de macrófagos tipo 2, MDSC y linfocitos. reguladores T. Los resultados actuales utilizando anticuerpos anti-inmunes "punto de control" son controvertidos, pero la activación del sistema inmunológico en esta patología, sin embargo, sigue siendo totalmente relevante.

Modelo preclínico de PA La búsqueda de tratamientos innovadores en el adenocarcinoma de páncreas requiere el uso de modelos de estudios preclínicos relevantes. Los modelos más utilizados se basan en líneas celulares de origen humano utilizadas in vitro o in vivo tras xenoinjerto en ratones inmunodeficientes. No obstante, estos modelos se basan en un número limitado de líneas, en gran parte seleccionadas mediante la realización de cultivos celulares in vitro antes de su implantación en animales. Por tanto, no reflejan las características de los tumores humanos ni su heterogeneidad biológica y no incluyen una representación del microambiente ni del estroma peritumoral, que sin embargo juega un papel importante en la progresión de la enfermedad. Paralelamente a las líneas celulares, se han desarrollado modelos de ratones transgénicos que se han vuelto fundamentales para estudiar la carcinogénesis de la AP. Estos modelos, aunque artificiales, siguen siendo muy interesantes para el estudio fundamental de la carcinogénesis pancreática (células tumorales y microambiente) y la prueba de terapias no dirigidas que puedan actuar sobre células murinas. Sin embargo, siguen estando limitados a probar nuevos tratamientos específicos para proteínas humanas. Además, la baja incidencia de la etapa de adenocarcinoma y la ventana de tiempo entre el inicio de la PA y la muerte del ratón (unas pocas semanas) sigue siendo problemática para la implementación de protocolos terapéuticos.

Los tumores derivados del paciente (PTDX) representan otro tipo de modelo de estudio prometedor. Estos PTDX se establecen a partir de pequeños fragmentos tumorales obtenidos durante operaciones quirúrgicas de pacientes con PA e injertados directamente y luego sucesivamente a ratones inmunodeficientes hasta su estabilización. El desarrollo de una importante colección de xenoinjertos de PA trasplantados directamente al ratón desnudo y su conservación representa una de las soluciones actuales para obtener modelos preclínicos lo más parecidos posible a los tumores encontrados en la clínica. Posteriormente, se mantienen congelados y pueden utilizarse como un modelo fiable porque conservan las características histológicas y moleculares de los tumores de origen. La principal desventaja es el uso de animales inmunocomprometidos en los que todas las células inmunitarias no están activas, por lo que el papel de la inmunidad puede estudiarse solo parcialmente. Las características del tumor (genotipo, fenotipo, estructura) y la heterogeneidad celular parecen conservarse durante los pases y estabilizarse en el pase 3. Sin embargo, el estroma humano es reemplazado progresivamente por el estroma del ratón. En particular, los estudios con PDX de adenocarcinoma de páncreas han informado que la tasa de respuesta de PDX a ciertos medicamentos (gemcitabina, erlotinib...) utilizados clínicamente es similar a las tasas de respuesta de los pacientes incluidos en estudios clínicos de estos agentes como monoterapia. Varios estudios han evaluado la eficacia de terapias dirigidas antitumorales, antiangiogénicas o antiestroma de estos modelos PDTX. Se pueden contemplar estrategias de medicina personalizada, así como el estudio de nuevos biomarcadores, fármacos o mecanismos moleculares implicados en la resistencia terapéutica. Los investigadores llevan varios años desarrollando AP PTDX en la unidad INSERM 1194, algunos de los cuales están en proceso de caracterización y son la base de varios proyectos de investigación traslacional en la web del IRCM (Targeting study receptors of the TAM family ; Inhibition del diálogo entre CAF y células tumorales; Estudio de resistencia a gemcitabina y Folfirinox.