Base de données prospective monocentrique clinico-biologique (BCBPancréas)

L'adénocarcinome pancréatique (AP) est un cancer solide de très mauvais pronostic avec une survie globale, tous stades confondus, ne dépassant pas 5 % à 5 ans. L'incidence et le nombre de décès causés par ce type de tumeur n'ont cessé d'augmenter depuis deux décennies. En l'absence d'avancées thérapeutiques, la PA sera l'une des principales causes de décès par cancer en 2030. Le mauvais pronostic de l'AP s'explique par un diagnostic souvent tardif et par les caractéristiques biologiques de la tumeur, marquées par une hétérogénéité importante, une hypovascularisation et un stroma desmoplasique abondant expliquant la résistance aux différents traitements. L'AP résulte de l'accumulation successive d'altérations génétiques et épigénétiques (mutations, hyperméthylation, surexpression) marquant la transformation de l'épithélium pancréatique en adénocarcinome localisé puis rapidement métastatique. La chirurgie, seul traitement potentiellement curatif, n'est possible que pour 5 à 10 % des patients. Pour ces tumeurs résécables, seuls 20 % des patients totalement opérés sont vivants à 5 ans. Au stade métastatique, les chimiothérapies, utilisées en association avec des traitements symptomatiques, ont une efficacité limitée. Les traitements de référence sont la gemcitabine et depuis quelques années le FOLFIRINOX (association 5-FU, irinotécan et oxaliplatine) dont l'efficacité est associée à des toxicités importantes qui limitent son administration aux patients à état général préservé (Conroy, 2011). Récemment, le Nab-Paclitaxel (paclitaxel à base d'albumine) a montré une efficacité intéressante mais n'est toujours pas accessible en dehors des études cliniques. Malgré ces avancées, les résultats restent modestes avec une survie globale des patients augmentée de 6 mois sous gemcitabine, 11 mois sous FOLFIRINOX et 8,5 mois sous GEMBRAX (gemcitabine + Nab-Paclitaxel. Ainsi, les oncologues manquent de solutions. Thérapeutique après le passage à la première ligne de chimiothérapie De nombreux essais cliniques ont tenté de combiner d'autres chimiothérapies ou thérapies ciblées avec des gains de survie relativement faibles.

Dans les études précliniques, la recherche de nouvelles thérapies s'est d'abord concentrée sur la cellule cancéreuse du pancréas en ciblant les protéines et les voies de signalisation affectées, puis le microenvironnement a été identifié comme une cible potentielle. Différents inhibiteurs ont été envisagés pour cibler les voies MEK1/2, PI3K-mTOR, JAK-STAT et Notch avec des résultats cliniques souvent décevants. D'autres travaux précliniques nécessitent des études complémentaires, comme celles ciblant les voies CXCR4, TGFb ou PARP. Le ciblage des récepteurs de la tyrosine kinase a été largement étudié mais reste pertinent avec un certain nombre d'études en cours utilisant des inhibiteurs des membres de la famille EGFR, IGFR ou cMET.

Depuis quelques années, chercheurs et cliniciens tentent désormais de caractériser et de comprendre l'AP dans son ensemble, à travers les différentes étapes de sa cancérogenèse et l'analyse de son microenvironnement. En effet, le stroma de PA peut représenter jusqu'à 80% de la masse tumorale et principalement composé de fibroblastes activés (CAF), de cellules endothéliales et immunitaires et de matrice extracellulaire (collagène et fibronectine). C'est dans ce sens que la recherche évolue désormais en identifiant des cibles et des interactions au niveau du stroma. Essais thérapeutiques comprenant des inhibiteurs de SHH (Saridegib), des hyaluronidases pour détruire la matrice extracellulaire (PEGPH20), des inhibiteurs de RTK ou leurs ligands (FGFR, VEGFR, PDGFR), ou des agents alkylants sensibles uniquement en conditions hypoxiques (1). evofosfamide (TH-302)) ont été étudiés. En inhibant ce microenvironnement, l'objectif est également d'augmenter la pénétration des médicaments au sein de la tumeur. Cependant, la caractérisation des sous-types cellulaires de ce stroma est à l'étude, le rôle pro ou anti-tumoral de chaque sous-type cellulaire n'étant pas encore bien compris. De nouvelles technologies comme le CyTOF qui vient d'être acquis par l'ICM et l'IRCM permettront d'étudier ces problématiques et d'examiner les sous-populations cellulaires qui composent la tumeur. D'autre part, des recherches actives sont menées pour perturber le dialogue entre les cellules tumorales et celles du microenvironnement. En effet le stroma est un milieu sécrétoire (et notamment via les fibroblastes activés (CAF)), en constante interaction avec les cellules tumorales, qui elles-mêmes sécrètent des facteurs qui vont activer les fibroblastes. C'est dans ce contexte qu'une partie de la recherche préclinique menée à l'IRCM vise à cibler ce dialogue et à inhiber le CAF pro-tumoral.

Enfin, les cellules immunitaires sont une composante majeure de ce stroma, bien que dans le cancer du pancréas, le microenvironnement soit hautement immunosuppresseur, associé à une faible infiltration lymphocytaire et à une augmentation de l'infiltration des macrophages de type 2, des MDSC et des lymphocytes. T régulateurs. Les résultats actuels utilisant des anticorps anti-"checkpoint" immunitaires sont controversés, mais l'activation du système immunitaire dans cette pathologie reste néanmoins tout à fait d'actualité.

Modèle préclinique de la PA La recherche de traitements innovants dans l'adénocarcinome pancréatique nécessite l'utilisation de modèles d'études précliniques pertinentes. Les modèles les plus utilisés sont basés sur des lignées cellulaires d'origine humaine utilisées in vitro ou in vivo après xénogreffe chez des souris immunodéficientes. Néanmoins, ces modèles reposent sur un nombre limité de lignées, largement sélectionnées en réalisant des cultures cellulaires in vitro avant leur implantation chez l'animal. Ils ne reflètent donc pas les caractéristiques des tumeurs humaines ni leur hétérogénéité biologique et n'incluent pas de représentation du microenvironnement ni du stroma péritumoral qui joue pourtant un rôle majeur dans la progression de la maladie. Parallèlement aux lignées cellulaires, des modèles de souris transgéniques ont été développés et sont devenus indispensables pour étudier la carcinogenèse des PA. Ces modèles, bien qu'artificiels, restent très intéressants pour l'étude fondamentale de la carcinogenèse pancréatique (cellules tumorales et microenvironnement) et le test de thérapies non ciblées pouvant agir sur les cellules murines. Cependant, ils restent limités à tester de nouveaux traitements ciblés spécifiques aux protéines humaines. De plus, la faible incidence du stade adénocarcinome et la fenêtre de temps entre le début de la PA et la mort de la souris (quelques semaines) reste problématique pour la mise en place de protocoles thérapeutiques.

Les tumeurs dérivées des patients (PTDX) représentent un autre type de modèle d'étude prometteur. Ces PTDX sont établies à partir de petits fragments tumoraux obtenus lors d'interventions chirurgicales de patients atteints de PA et greffés directement puis successivement à des souris immunodéficientes jusqu'à leur stabilisation. Le développement d'une importante collection de xénogreffes PA directement transplantées sur la souris nude et leur conservation représente une des solutions actuelles pour obtenir des modèles précliniques au plus près des tumeurs rencontrées en clinique. Conservées ensuite congelées, elles peuvent être utilisées comme modèle fiable car elles conservent les caractéristiques histologiques et moléculaires des tumeurs sources. L'inconvénient majeur est l'utilisation d'animaux immunodéprimés dans lesquels toutes les cellules immunitaires ne sont pas actives, de sorte que le rôle de l'immunité ne peut être que partiellement étudié. Les caractéristiques de la tumeur (génotype, phénotype, structure) et l'hétérogénéité cellulaire semblent se conserver au cours des passages et se stabiliser au passage 3. Le stroma humain est cependant progressivement remplacé par le stroma de la souris. En particulier, des études avec des PDX d'adénocarcinome pancréatique ont rapporté que le taux de réponse des PDX à certains médicaments (gemcitabine, erlotinib...) utilisés en clinique est similaire aux taux de réponse des patients inclus dans les études cliniques de ces agents en monothérapie. De nombreuses études ont évalué l'efficacité de thérapies ciblées anti-tumorales, anti-angiogéniques ou anti-stroma à partir de ces modèles PDTX. Des stratégies de médecine personnalisée peuvent être envisagées ainsi que l'étude de nouveaux biomarqueurs, médicaments ou mécanismes moléculaires impliqués dans la résistance thérapeutique. Depuis plusieurs années, les chercheurs développent des AP PTDX dans l'unité INSERM 1194 dont certaines sont en cours de caractérisation et sont à la base de plusieurs projets de recherche translationnelle sur le site de l'IRCM (Étude de ciblage des récepteurs de la famille TAM ; Inhibition du dialogue entre CAF et cellules tumorales ; Etude de la résistance à la gemcitabine et au Folfirinox.