Prospektive monozentrische klinisch-biologische Datenbank (BCBPancréas)

Das Adenokarzinom des Pankreas (PA) ist ein solider Krebs mit einer sehr schlechten Prognose und einer Gesamtüberlebensrate von nicht mehr als 5 % nach 5 Jahren, alle Stadien zusammengenommen. Die Inzidenz und Zahl der Todesfälle, die durch diese Art von Tumoren verursacht werden, nehmen seit zwei Jahrzehnten stetig zu. In Ermangelung therapeutischer Fortschritte wird AP im Jahr 2030 eine der Hauptursachen für Krebstodesfälle sein. Die schlechte Prognose der PA wird durch eine oft späte Diagnose und durch die biologischen Eigenschaften des Tumors erklärt, die durch signifikante Heterogenität, Hypovaskularisierung und ein reichlich vorhandenes desmoplastisches Stroma gekennzeichnet sind, was die Resistenz gegen verschiedene Behandlungen erklärt. PA resultiert aus der sukzessiven Akkumulation von genetischen und epigenetischen Veränderungen (Mutationen, Hypermethylierung, Überexpression), die die Umwandlung des Pankreasepithels in ein lokalisiertes Adenokarzinom und dann eine schnelle Metastasierung markieren. Eine Operation, die einzige potenziell kurative Behandlung, ist nur bei 5 bis 10 % der Patienten möglich. Bei diesen resektablen Tumoren leben nur 20 % der vollständig operierten Patienten nach 5 Jahren. Im metastasierten Stadium haben Chemotherapien in Kombination mit symptomatischen Behandlungen eine begrenzte Wirksamkeit. Die Standardbehandlungen sind Gemcitabin und in den letzten Jahren FOLFIRINOX (5-FU-Kombination, Irinotecan und Oxaliplatin), dessen Wirksamkeit mit erheblichen Toxizitäten verbunden ist, die seine Verabreichung auf Patienten mit erhaltenem Allgemeinzustand beschränken (Conroy, 2011). Kürzlich hat das Nab-Paclitaxel (Paclitaxel auf Albuminbasis) eine interessante Wirksamkeit gezeigt, ist aber außerhalb klinischer Studien immer noch nicht zugänglich. Trotz dieser Fortschritte bleiben die Ergebnisse bescheiden, wobei das Gesamtüberleben der Patienten unter Gemcitabin um 6 Monate, unter FOLFIRINOX um 11 Monate und unter GEMBRAX (Gemcitabin + Nab-Paclitaxel) um 8,5 Monate verlängert wurde. Daher fehlen den Onkologen Lösungen. Therapeutika nach dem Übergang zur Chemotherapie der ersten Linie Viele klinische Studien haben versucht, andere Chemotherapien oder zielgerichtete Therapien mit relativ geringen Überlebensgewinnen zu kombinieren.

In präklinischen Studien konzentrierte sich die Suche nach neuen Therapien zunächst auf die Bauchspeicheldrüsenkrebszelle, indem sie auf die betroffenen Proteine ​​und Signalwege abzielte, und dann wurde die Mikroumgebung als potenzieller Angriffspunkt identifiziert. Verschiedene Inhibitoren wurden in Betracht gezogen, um auf die Signalwege von MEK1 / 2, PI3K-mTOR, JAK-STAT und Notch abzuzielen, mit oft enttäuschenden klinischen Ergebnissen. Andere vorklinische Arbeiten erfordern weitere Studien, beispielsweise solche, die auf die CXCR4-, TGFb- oder PARP-Signalwege abzielen. Das Targeting von Tyrosinkinase-Rezeptoren wurde umfassend untersucht, bleibt jedoch mit einer Reihe laufender Studien relevant, bei denen Inhibitoren von EGFR-, IGFR- oder cMET-Familienmitgliedern verwendet werden.

In den letzten Jahren haben Forscher und Kliniker nun versucht, PA als Ganzes zu charakterisieren und zu verstehen, durch die verschiedenen Stadien seiner Karzinogenese und die Analyse seiner Mikroumgebung. Tatsächlich kann das PA-Stroma bis zu 80 % der Tumormasse ausmachen und besteht hauptsächlich aus aktivierten Fibroblasten (CAF), Endothel- und Immunzellen und extrazellulärer Matrix (Kollagen und Fibronektin). In diesem Sinne entwickelt sich die Forschung jetzt weiter, indem sie Ziele und Wechselwirkungen auf der Stroma-Ebene identifiziert. Therapeutische Studien mit SHH-Inhibitoren (Saridegib), Hyaluronidasen zur Zerstörung der extrazellulären Matrix (PEGPH20), Inhibitoren von RTK oder ihren Liganden (FGFR, VEGFR, PDGFR) oder empfindlichen Alkylierungsmitteln nur unter hypoxischen Bedingungen (1). Evofosfamid (TH-302)) untersucht. Durch die Hemmung dieser Mikroumgebung soll auch die Penetration von Medikamenten in den Tumor erhöht werden. Die Charakterisierung von Zellsubtypen dieses Stromas wird jedoch derzeit untersucht, da die Pro- oder Antitumorrolle jedes Zellsubtyps noch nicht gut verstanden ist. Neue Technologien wie das gerade vom ICM und IRCM erworbene CyTOF werden es ermöglichen, diese Probleme zu untersuchen und die zellulären Subpopulationen zu untersuchen, aus denen der Tumor besteht. Andererseits wird aktiv geforscht, um den Dialog zwischen den Tumorzellen und denen der Mikroumgebung zu stören. Tatsächlich ist das Stroma eine sekretorische Umgebung (und insbesondere über aktivierte Fibroblasten (CAF)) in ständiger Wechselwirkung mit den Tumorzellen, die ihrerseits Faktoren absondern, die die Fibroblasten aktivieren werden. In diesem Zusammenhang zielt ein Teil der am IRCM durchgeführten präklinischen Forschung darauf ab, diesen Dialog anzuvisieren und pro-tumorale CAF zu hemmen.

Schließlich sind Immunzellen ein Hauptbestandteil dieses Stromas, obwohl bei Bauchspeicheldrüsenkrebs die Mikroumgebung stark immunsuppressiv ist, verbunden mit einer geringen Lymphozyteninfiltration und einer erhöhten Makrophagen-Typ-2-Infiltration, MDSCs und Lymphozyten. T-Regler. Aktuelle Ergebnisse unter Verwendung von Anti-Immun-"Checkpoint"-Antikörpern sind umstritten, aber die Aktivierung des Immunsystems bei dieser Pathologie bleibt dennoch absolut relevant.

Präklinisches Modell von AP Die Suche nach innovativen Behandlungen beim Adenokarzinom des Pankreas erfordert die Verwendung von Modellen relevanter präklinischer Studien. Die am weitesten verbreiteten Modelle basieren auf Zelllinien menschlichen Ursprungs, die in vitro oder in vivo nach Fremdtransplantat in immundefizienten Mäusen verwendet werden. Dennoch basieren diese Modelle auf einer begrenzten Anzahl von Linien, die größtenteils durch die Durchführung von Zellkulturen in vitro vor ihrer Implantation in Tiere ausgewählt werden. Sie spiegeln daher nicht die Charakteristika menschlicher Tumoren oder deren biologische Heterogenität wider und beinhalten weder eine Darstellung der Mikroumgebung noch des peritumoralen Stromas, das dennoch eine große Rolle beim Fortschreiten der Erkrankung spielt. Parallel zu Zelllinien wurden transgene Mausmodelle entwickelt, die für die Untersuchung der Karzinogenese von PA unverzichtbar geworden sind. Obwohl diese Modelle künstlich sind, bleiben sie für die grundlegende Untersuchung der Karzinogenese der Bauchspeicheldrüse (Tumorzellen und Mikroumgebung) und den Test nicht zielgerichteter Therapien, die auf Mauszellen wirken können, sehr interessant. Sie bleiben jedoch darauf beschränkt, neue zielgerichtete Behandlungen zu testen, die spezifisch für menschliche Proteine ​​sind. Darüber hinaus bleibt die geringe Inzidenz des Adenokarzinomstadiums und das Zeitfenster zwischen dem Beginn der AP und dem Tod der Maus (einige Wochen) problematisch für die Umsetzung von Therapieprotokollen.

Patient-derived tumors (PTDX) sind ein weiteres vielversprechendes Studienmodell. Diese PTDX werden aus kleinen Tumorfragmenten hergestellt, die während chirurgischer Operationen von Patienten mit AP erhalten und direkt und dann sukzessive auf immundefiziente Mäuse bis zu ihrer Stabilisierung transplantiert werden. Die Entwicklung einer bedeutenden Sammlung von PA-Xenotransplantaten, die direkt in die Nacktmaus transplantiert wurden, und ihre Konservierung stellt eine der aktuellen Lösungen dar, um präklinische Modelle zu erhalten, die den in der Klinik angetroffenen Tumoren so nahe wie möglich kommen. Anschließend eingefroren, können sie als zuverlässiges Modell verwendet werden, da sie die histologischen und molekularen Eigenschaften der Ursprungstumore beibehalten. Der Hauptnachteil ist die Verwendung von immungeschwächten Tieren, bei denen nicht alle Immunzellen aktiv sind, so dass die Rolle der Immunität nur teilweise untersucht werden kann. Die Eigenschaften des Tumors (Genotyp, Phänotyp, Struktur) und die zelluläre Heterogenität scheinen während der Passagen erhalten zu bleiben und sich bei Passage 3 zu stabilisieren. Das menschliche Stroma wird jedoch zunehmend durch das Stroma der Maus ersetzt. Insbesondere Studien mit Pankreas-Adenokarzinom-PDX haben berichtet, dass die Ansprechrate von PDX auf bestimmte Medikamente (Gemcitabin, Erlotinib ...), die klinisch verwendet werden, ähnlich ist wie die Ansprechraten von Patienten, die in klinische Studien mit diesen Mitteln als Monotherapie aufgenommen wurden. Eine Reihe von Studien hat die Wirksamkeit gezielter Anti-Tumor-, Anti-Angiogenese- oder Anti-Stroma-Therapien anhand dieser PDTX-Modelle bewertet. Personalisierte Medizinstrategien können ebenso in Betracht gezogen werden wie die Untersuchung neuer Biomarker, Arzneimittel oder molekularer Mechanismen, die an der therapeutischen Resistenz beteiligt sind. Seit mehreren Jahren entwickeln die Forscher in der Einheit INSERM 1194 AP PTDX, von denen einige gerade charakterisiert werden und die Grundlage für mehrere translationale Forschungsprojekte auf der IRCM-Website sind (Targeting study Rezeptoren der TAM-Familie; Hemmung des Dialogs zwischen CAF und Tumorzellen Studie zur Resistenz gegen Gemcitabin und Folfirinox.