Prospektív monocentrikus klinikai-biológiai adatbázis (BCBPancréas)

A hasnyálmirigy-adenokarcinóma (PA) egy szilárd rák, nagyon rossz prognózisú, és az összes stádiumot együttesen túlélő, 5 év alatt nem haladja meg az 5%-ot. Az ilyen típusú daganatok okozta halálozások gyakorisága és száma két évtizede folyamatosan növekszik. Terápiás fejlődés hiányában 2030-ban az AP lesz a rákos halálozások egyik vezető oka. A PA rossz prognózisát a gyakran késői diagnózis és a daganat biológiai jellemzői magyarázzák, amelyeket jelentős heterogenitás, hypovascularisatio és bőséges dezmoplasztikus stroma jellemez, ami magyarázza a különböző kezelésekkel szembeni rezisztenciát. A PA genetikai és epigenetikai elváltozások (mutációk, hipermetiláció, túlzott expresszió) egymás utáni felhalmozódásából ered, amelyek a hasnyálmirigy epitéliumának lokalizált adenokarcinómává történő átalakulását jelzik, majd gyorsan metasztatikusak. A műtét, az egyetlen potenciálisan gyógyító kezelés, csak a betegek 5-10%-ánál lehetséges. Ezeknél a reszekálható daganatoknál a teljesen operált betegek mindössze 20%-a él 5 évesen. A metasztatikus stádiumban a tüneti kezelésekkel kombinált kemoterápiák hatékonysága korlátozott. A standard kezelések a gemcitabin és az utóbbi években a FOLFIRINOX (5-FU kombináció, irinotekán és oxaliplatin), amelyek hatékonysága jelentős toxicitásokkal jár, amelyek korlátozzák az alkalmazását a megőrzött általános állapotú betegeknél (Conroy, 2011). A közelmúltban a Nab-Paclitaxel (albumin alapú paklitaxel) érdekes hatékonyságot mutatott, de még mindig nem hozzáférhető a klinikai vizsgálatokon kívül. Ezen előrelépések ellenére az eredmények szerények maradnak, a betegek teljes túlélése 6 hónappal gemcitabin, 11 hónap FOLFIRINOX és 8,5 hónap GEMBRAX (gemcitabine + Nab-Paclitaxel) esetén. Így az onkológusok híján vannak a megoldásoknak. Terápiák a kemoterápia első vonalába való előrehaladás után Számos klinikai vizsgálat kísérelte meg más kemoterápiák vagy célzott terápiák kombinálását viszonylag alacsony túlélési nyereséggel.

A preklinikai vizsgálatok során az új terápiák keresése kezdetben a hasnyálmirigyrák sejtjére összpontosult az érintett fehérjék és jelátviteli útvonalak megcélzásával, majd a mikrokörnyezetet azonosították potenciális célpontként. Különféle inhibitorokat véltek célozni a MEK1 / 2, PI3K-mTOR, JAK-STAT és Notch útvonalakat gyakran kiábrándító klinikai eredményekkel. Más preklinikai munkákhoz további vizsgálatokra van szükség, például a CXCR4, TGFb vagy PARP útvonalakat célzó vizsgálatokhoz. A tirozin-kináz receptorok megcélzását széles körben tanulmányozták, de ez továbbra is releváns számos folyamatban lévő, EGFR, IGFR vagy cMET családtagok inhibitorait alkalmazó tanulmányban.

Az elmúlt években a kutatók és a klinikusok megpróbálták jellemezni és megérteni a PA egészét, karcinogenezisének különböző szakaszain és mikrokörnyezetének elemzésén keresztül. Valójában a PA stromája a daganat tömegének akár 80%-át is képviselheti, és főként aktivált fibroblasztokból (CAF), endoteliális és immunsejtekből, valamint extracelluláris mátrixból (kollagén és fibronektin) áll. Ebben az értelemben a kutatás most fejlődik a célpontok és kölcsönhatások azonosításával a stroma szintjén. Terápiás kísérletek, beleértve az SHH-gátlókat (Saridegib), az extracelluláris mátrixot elpusztító hialuronidázokat (PEGPH20), az RTK vagy ligandumaik inhibitorait (FGFR, VEGFR, PDGFR), vagy érzékeny alkilezőszereket csak hipoxiás körülmények között (1). evofoszfamidot (TH-302)) tanulmányozták. Ennek a mikrokörnyezetnek a gátlásával a cél a gyógyszerek daganaton belüli penetrációjának növelése is. Ennek a strómának a sejtaltípusainak jellemzése azonban jelenleg is folyamatban van, mivel az egyes sejtaltípusok daganatellenes vagy pro-, illetve daganatellenes szerepe még nem teljesen ismert. Az olyan új technológiák, mint a CyTOF, amelyet az ICM és az IRCM nemrég szerzett meg, lehetővé teszik majd e problémák tanulmányozását és a daganatot alkotó sejtalpopulációk vizsgálatát. Másrészt aktív kutatások folynak a daganatsejtek és a mikrokörnyezet közötti párbeszéd megzavarására. Valójában a stroma egy szekréciós környezet (és különösen az aktivált fibroblasztokon (CAF) keresztül), állandó kölcsönhatásban a tumorsejtekkel, amelyek maguk is olyan faktorokat választanak ki, amelyek aktiválják a fibroblasztokat. Ebben az összefüggésben az IRCM-ben végzett preklinikai kutatások egy része ezt a párbeszédet célozza meg, és gátolja a pro-tumor CAF-et.

Végül, az immunsejtek ennek a strómának a fő alkotóelemei, bár hasnyálmirigyrákban a mikrokörnyezet erősen immunszuppresszív, ami alacsony limfocita-infiltrációval és fokozott 2-es típusú makrofág-infiltrációval, MDSC-kkel és limfocitákkal társul. T szabályozók. Az anti-immun "ellenőrzőpont" antitestek jelenlegi eredményei ellentmondásosak, de az immunrendszer aktiválása ebben a patológiában továbbra is teljesen releváns.

Az AP preklinikai modellje A hasnyálmirigy-adenokarcinóma innovatív kezelési módjainak felkutatásához releváns preklinikai vizsgálatok modelljeire van szükség. A legszélesebb körben használt modellek humán eredetű sejtvonalakon alapulnak, amelyeket immunhiányos egerekben in vitro vagy in vivo xenograft után alkalmaznak. Mindazonáltal ezek a modellek korlátozott számú vonalon alapulnak, amelyeket nagyrészt úgy szelektálnak, hogy in vitro sejttenyészeteket végeztek az állatokba való beültetés előtt. Ezért ezek nem tükrözik a humán daganatok jellemzőit vagy biológiai heterogenitását, és nem tartalmazzák a mikrokörnyezetet és a peritumorális stromát sem, amely ennek ellenére jelentős szerepet játszik a betegség progressziójában. A sejtvonalakkal párhuzamosan transzgénikus egérmodelleket fejlesztettek ki, amelyek elengedhetetlenekké váltak a PA karcinogenezisének vizsgálatához. Ezek a modellek, bár mesterségesek, továbbra is nagyon érdekesek a hasnyálmirigy-karcinogenezis (tumorsejtek és mikrokörnyezet) alapvető vizsgálata és az egérsejtekre ható, nem célzott terápiák tesztelése szempontjából. Azonban továbbra is csak az emberi fehérjékre specifikus új, célzott kezelések tesztelésére korlátozódnak. Ezenkívül az adenokarcinóma stádiumának alacsony előfordulási gyakorisága és az AP kezdete és az egér halála közötti idő (néhány hét) továbbra is problematikus a terápiás protokollok végrehajtása szempontjából.

A páciensből származó daganatok (PTDX) az ígéretes vizsgálati modell egy másik típusát képviselik. Ezeket a PTDX-eket AP-ban szenvedő betegek sebészeti műtétei során nyert kis tumorfragmensekből állítják elő, amelyeket közvetlenül, majd egymás után immunhiányos egerekbe ültetnek be, amíg stabilizálódnak. A közvetlenül a meztelen egérbe átültetett PA xenograftok jelentős gyűjteményének kifejlesztése és azok konzerválása az egyik jelenlegi megoldás a klinikán előforduló daganatokhoz a lehető legközelebb álló preklinikai modellek előállítására. Ezt követően fagyasztva tárolva megbízható modellként használhatók, mert megőrzik a kiindulási daganatok szövettani és molekuláris jellemzőit. A legnagyobb hátrány az immunhiányos állatok alkalmazása, amelyekben nem minden immunsejt aktív, így az immunitás szerepe csak részben vizsgálható. A tumor jellemzői (genotípus, fenotípus, szerkezet) és a sejt heterogenitása megmaradni látszik a passzálások során, és stabilizálódni látszik a 3. passzázsnál. A humán sztrómát azonban fokozatosan felváltja az egér stromája. Különösen a hasnyálmirigy-adenokarcinóma PDX-ekkel végzett vizsgálatok arról számoltak be, hogy a PDX válaszaránya bizonyos klinikailag alkalmazott gyógyszerekre (gemcitabin, erlotinib…) hasonló azon betegek válaszarányához, akiket monoterápiaként bevontak ezeknek a szereknek a klinikai vizsgálataiba. Számos tanulmány értékelte a célzott daganatellenes, antiangiogén vagy stromaellenes terápiák hatékonyságát ezekből a PDTX-modellekből. Elképzelhetők a személyre szabott gyógyászati ​​stratégiák, valamint a terápiás rezisztenciában szerepet játszó új biomarkerek, gyógyszerek vagy molekuláris mechanizmusok tanulmányozása. A kutatók több éve fejlesztik az AP PTDX-et az INSERM 1194 egységben, amelyek egy része jellemzés alatt áll, és számos transzlációs kutatási projekt alapját képezik az IRCM honlapján (Targeting study receptors of the TAM család; Inhibition a CAF és a tumorsejtek közötti párbeszédről; A gemcitabinnal és a folfirinoxszal szembeni rezisztencia vizsgálata.