Database clinico-biologico monocentrico prospettico (BCBPancréas)

L'adenocarcinoma pancreatico (PA) è un tumore solido con una prognosi molto sfavorevole con sopravvivenza globale, tutti gli stadi combinati, non superiore al 5% a 5 anni. L'incidenza e il numero di decessi causati da questo tipo di tumore sono in costante aumento da due decenni. In assenza di progressi terapeutici, l'AP sarà una delle principali cause di morte per cancro nel 2030. La prognosi sfavorevole della PA è spiegata da una diagnosi spesso tardiva e dalle caratteristiche biologiche del tumore, contrassegnate da una significativa eterogeneità, ipovascolarizzazione e un abbondante stroma desmoplastico che spiegano la resistenza a diversi trattamenti. La PA deriva dal successivo accumulo di alterazioni genetiche ed epigenetiche (mutazioni, ipermetilazione, sovraespressione) che segnano la trasformazione dell'epitelio pancreatico in adenocarcinoma localizzato e quindi rapidamente metastatico. La chirurgia, l'unico trattamento potenzialmente curativo, è possibile solo per il 5-10% dei pazienti. Per questi tumori resecabili, solo il 20% dei pazienti completamente operati è vivo a 5 anni. Allo stadio metastatico, le chemioterapie, utilizzate in combinazione con trattamenti sintomatici, hanno un'efficacia limitata. I trattamenti standard sono la gemcitabina e, negli ultimi anni, il FOLFIRINOX (combinazione 5-FU, irinotecan e oxaliplatino), la cui efficacia è associata a tossicità significative che ne limitano la somministrazione a pazienti con condizioni generali preservate (Conroy, 2011). Recentemente, il Nab-Paclitaxel (paclitaxel a base di albumina) ha mostrato un'efficacia interessante ma non è ancora accessibile al di fuori degli studi clinici. Nonostante questi progressi, i risultati rimangono modesti, con una sopravvivenza complessiva del paziente aumentata di 6 mesi con gemcitabina, 11 mesi con FOLFIRINOX e 8,5 mesi con GEMBRAX (gemcitabina + Nab-Paclitaxel. Pertanto, gli oncologi mancano di soluzioni. Terapie dopo la progressione verso la prima linea di chemioterapia Molti studi clinici hanno tentato di combinare altre chemioterapie o terapie mirate con guadagni di sopravvivenza relativamente bassi.

Negli studi preclinici, la ricerca di nuove terapie inizialmente si è concentrata sulla cellula tumorale pancreatica prendendo di mira le proteine ​​interessate e le vie di segnalazione e quindi il microambiente è stato identificato come potenziale bersaglio. Vari inibitori sono stati presi in considerazione per colpire le vie MEK1/2, PI3K-mTOR, JAK-STAT e Notch con risultati clinici spesso deludenti. Altri lavori preclinici richiedono ulteriori studi, come quelli mirati ai percorsi CXCR4, TGFb o PARP. Il targeting dei recettori della tirosina chinasi è stato ampiamente studiato, ma rimane rilevante con una serie di studi in corso che utilizzano inibitori di membri della famiglia EGFR, IGFR o cMET.

Negli ultimi anni, ricercatori e clinici hanno ora tentato di caratterizzare e comprendere la PA nel suo complesso, attraverso le varie fasi della sua carcinogenesi e l'analisi del suo microambiente. Infatti, lo stroma della PA può rappresentare fino all'80% della massa tumorale ed è composto principalmente da fibroblasti attivati ​​(CAF), cellule endoteliali e immunitarie e matrice extracellulare (collagene e fibronectina). È in questo senso che la ricerca si sta ora evolvendo individuando bersagli e interazioni a livello dello stroma. Studi terapeutici che includono inibitori SHH (Saridegib), ialuronidasi per distruggere la matrice extracellulare (PEGPH20), inibitori di RTK o dei loro ligandi (FGFR, VEGFR, PDGFR) o agenti alchilanti sensibili solo in condizioni ipossiche (1). evofosfamide (TH-302)). Inibendo questo microambiente, l'obiettivo è anche quello di aumentare la penetrazione dei farmaci all'interno del tumore. Tuttavia, la caratterizzazione dei sottotipi cellulari di questo stroma è allo studio, poiché il ruolo pro o antitumorale di ciascun sottotipo cellulare non è ancora ben compreso. Nuove tecnologie come il CyTOF appena acquisito dall'ICM e dall'IRCM permetteranno di studiare queste problematiche e di esaminare le sottopopolazioni cellulari che compongono il tumore. D'altra parte, viene condotta una ricerca attiva per interrompere il dialogo tra le cellule tumorali e quelle del microambiente. Infatti lo stroma è un ambiente secretorio (e in particolare tramite fibroblasti attivati ​​(CAF)), in costante interazione con le cellule tumorali, che a loro volta secernono fattori che attiveranno i fibroblasti. È in questo contesto che parte della ricerca preclinica condotta presso l'IRCM mira a indirizzare questo dialogo e inibire il CAF pro-tumorale.

Infine, le cellule immunitarie sono una componente importante di questo stroma, sebbene nel carcinoma pancreatico il microambiente sia altamente immunosoppressivo, associato a bassa infiltrazione linfocitaria e aumento dell'infiltrazione di macrofagi di tipo 2, MDSC e linfociti. regolatori T. I risultati attuali che utilizzano anticorpi anti-immuni "checkpoint" sono controversi, ma l'attivazione del sistema immunitario in questa patologia rimane comunque del tutto rilevante.

Modello preclinico di AP La ricerca di trattamenti innovativi nell'adenocarcinoma pancreatico richiede l'utilizzo di modelli di studi preclinici rilevanti. I modelli più utilizzati sono basati su linee cellulari di origine umana utilizzate in vitro o in vivo dopo xenotrapianto in topi immunodeficienti. Tuttavia, questi modelli si basano su un numero limitato di linee, in gran parte selezionate eseguendo colture cellulari in vitro prima del loro impianto negli animali. Non riflettono quindi le caratteristiche dei tumori umani o la loro eterogeneità biologica e non includono una rappresentazione del microambiente né dello stroma peritumorale, che tuttavia gioca un ruolo importante nella progressione della malattia. Parallelamente alle linee cellulari, sono stati sviluppati modelli murini transgenici che sono diventati essenziali per lo studio della cancerogenesi della PA. Questi modelli, sebbene artificiali, rimangono molto interessanti per lo studio fondamentale della carcinogenesi pancreatica (cellule tumorali e microambiente) e la sperimentazione di terapie non mirate che possono agire sulle cellule murine. Tuttavia, rimangono limitati a testare nuovi trattamenti mirati specifici per le proteine ​​umane. Inoltre, la bassa incidenza dello stadio dell'adenocarcinoma e la finestra temporale tra l'insorgenza di AP e la morte del topo (poche settimane) rimane problematica per l'attuazione dei protocolli terapeutici.

I tumori derivati ​​dal paziente (PTDX) rappresentano un altro tipo di promettente modello di studio. Questi PTDX sono stabiliti da piccoli frammenti tumorali ottenuti durante interventi chirurgici di pazienti con AP e innestati direttamente e successivamente su topi immunodeficienti fino alla loro stabilizzazione. Lo sviluppo di una significativa collezione di xenotrapianti di PA direttamente trapiantati nel topo nudo e la loro conservazione rappresenta una delle attuali soluzioni per ottenere modelli preclinici il più vicino possibile ai tumori riscontrati in clinica. Successivamente mantenuti congelati, possono essere utilizzati come modello affidabile perché conservano le caratteristiche istologiche e molecolari dei tumori di origine. Il principale svantaggio è l'uso di animali immunocompromessi in cui tutte le cellule immunitarie non sono attive, quindi il ruolo dell'immunità può essere studiato solo parzialmente. Le caratteristiche del tumore (genotipo, fenotipo, struttura) e l'eterogeneità cellulare sembrano conservarsi durante i passaggi e stabilizzarsi al passaggio 3. Lo stroma umano viene però progressivamente sostituito dallo stroma del topo. In particolare, studi con adenocarcinoma pancreatico PDX hanno riportato che il tasso di risposta del PDX a determinati farmaci (gemcitabina, erlotinib ...) utilizzati clinicamente è simile ai tassi di risposta dei pazienti arruolati negli studi clinici di questi agenti in monoterapia. Numerosi studi hanno valutato l'efficacia di terapie mirate antitumorali, antiangiogeniche o antistroma da questi modelli PDTX. Si possono prevedere strategie di medicina personalizzata così come lo studio di nuovi biomarcatori, farmaci o meccanismi molecolari coinvolti nella resistenza terapeutica. Da diversi anni, i ricercatori stanno sviluppando AP PTDX nell'unità INSERM 1194, alcuni dei quali sono in fase di caratterizzazione e sono alla base di diversi progetti di ricerca traslazionale sul sito web dell'IRCM (Targeting study receptors of the TAM family ; Inhibition del dialogo tra CAF e cellule tumorali; Studio della resistenza a gemcitabina e Folfirinox.