Prospectieve monocentrische klinisch-biologische database (BCBPancréas)

Pancreasadenocarcinoom (PA) is een solide kanker met een zeer slechte prognose met totale overleving, alle stadia gecombineerd, niet meer dan 5% na 5 jaar. De incidentie en het aantal sterfgevallen als gevolg van dit type tumor neemt al twee decennia gestaag toe. Bij gebrek aan therapeutische vooruitgang zal AP in 2030 een van de belangrijkste doodsoorzaken door kanker zijn. De slechte prognose van PA wordt verklaard door een vaak late diagnose en door de biologische kenmerken van de tumor, gekenmerkt door aanzienlijke heterogeniteit, hypovascularisatie en een overvloedig desmoplastisch stroma, wat de weerstand tegen verschillende behandelingen verklaart. PA is het resultaat van de opeenvolgende accumulatie van genetische en epigenetische veranderingen (mutaties, hypermethylering, overexpressie) die de transformatie van het alvleesklierepitheel in gelokaliseerd adenocarcinoom en vervolgens snel metastatisch markeren. Chirurgie, de enige potentieel curatieve behandeling, is slechts mogelijk bij 5 tot 10% van de patiënten. Voor deze reseceerbare tumoren is slechts 20% van de volledig geopereerde patiënten nog in leven na 5 jaar. In het metastatische stadium hebben chemotherapieën, gebruikt in combinatie met symptomatische behandelingen, een beperkte werkzaamheid. De standaardbehandelingen zijn gemcitabine en de laatste jaren FOLFIRINOX (5-FU-combinatie, irinotecan en oxaliplatine), waarvan de effectiviteit gepaard gaat met significante toxiciteiten die de toediening beperken aan patiënten met een behouden algemene toestand (Conroy, 2011). Onlangs heeft de Nab-Paclitaxel (op albumine gebaseerde paclitaxel) een interessante efficiëntie getoond, maar is nog steeds niet toegankelijk buiten klinische studies. Ondanks deze vooruitgang blijven de resultaten bescheiden, met een toename van de totale overleving van de patiënt met 6 maanden op gemcitabine, 11 maanden op FOLFIRINOX en 8,5 maanden op GEMBRAX (gemcitabine + Nab-Paclitaxel. Oncologen missen dus oplossingen. Therapeutiek na progressie naar de eerstelijns chemotherapie Veel klinische studies hebben geprobeerd om andere chemotherapieën of gerichte therapieën te combineren met relatief lage overlevingswinsten.

In preklinische studies concentreerde de zoektocht naar nieuwe therapieën zich aanvankelijk op de alvleesklierkankercel door zich te richten op de aangetaste eiwitten en signaalroutes, waarna de micro-omgeving werd geïdentificeerd als een potentieel doelwit. Van verschillende remmers is overwogen dat ze zich richten op de MEK1 / 2-, PI3K-mTOR-, JAK-STAT- en Notch-routes met vaak teleurstellende klinische resultaten. Ander preklinisch werk vereist verdere studies, zoals die gericht op de CXCR4-, TGFb- of PARP-routes. Het richten op tyrosinekinasereceptoren is uitgebreid bestudeerd, maar blijft relevant met een aantal lopende onderzoeken waarbij remmers van EGFR-, IGFR- of cMET-familieleden worden gebruikt.

In de afgelopen jaren hebben onderzoekers en clinici nu geprobeerd PA als geheel te karakteriseren en te begrijpen, door middel van de verschillende stadia van zijn carcinogenese en de analyse van zijn micro-omgeving. Het stroma van PA kan inderdaad tot 80% van de tumormassa vertegenwoordigen en bestaat voornamelijk uit geactiveerde fibroblasten (CAF), endotheliale en immuuncellen en extracellulaire matrix (collageen en fibronectine). In die zin evolueert het onderzoek nu door doelen en interacties op stromaniveau te identificeren. Therapeutische onderzoeken, waaronder SHH-remmers (Saridegib), hyaluronidasen om de extracellulaire matrix te vernietigen (PEGPH20), remmers van RTK of hun liganden (FGFR, VEGFR, PDGFR), of gevoelige alkylerende middelen alleen onder hypoxische omstandigheden (1). evofosfamide (TH-302)) werden bestudeerd. Door deze micro-omgeving te remmen, is het doel ook om de penetratie van medicijnen in de tumor te vergroten. De karakterisering van celsubtypen van dit stroma wordt echter bestudeerd, aangezien de pro- of antitumorrol van elk celsubtype nog niet goed wordt begrepen. Nieuwe technologieën zoals de CyTOF die zojuist is verworven door de ICM en de IRCM zullen het mogelijk maken om deze problemen te bestuderen en de cellulaire subpopulaties waaruit de tumor bestaat te onderzoeken. Anderzijds wordt er actief onderzoek gedaan om de dialoog tussen de tumorcellen en die van de micro-omgeving te verstoren. Het stroma is inderdaad een secretoire omgeving (en in het bijzonder via geactiveerde fibroblasten (CAF)), in constante interactie met de tumorcellen, die zelf factoren afscheiden die de fibroblasten zullen activeren. Het is in deze context dat een deel van het preklinische onderzoek dat aan het IRCM wordt uitgevoerd, zich richt op deze dialoog en pro-tumor CAF remt.

Ten slotte zijn immuuncellen een belangrijk onderdeel van dit stroma, hoewel bij pancreaskanker de micro-omgeving sterk immunosuppressief is, geassocieerd met lage lymfocytinfiltratie en verhoogde macrofaag-type 2-infiltratie, MDSC's en lymfocyten. T-regelaars. De huidige resultaten met behulp van anti-immune "checkpoint"-antilichamen zijn controversieel, maar de activering van het immuunsysteem bij deze pathologie blijft niettemin volkomen relevant.

Preklinisch model van AP De zoektocht naar innovatieve behandelingen bij pancreasadenocarcinoom vereist het gebruik van modellen van relevante preklinische studies. De meest gebruikte modellen zijn gebaseerd op cellijnen van menselijke oorsprong die in vitro of in vivo worden gebruikt na xenograft in immunodeficiënte muizen. Desalniettemin zijn deze modellen gebaseerd op een beperkt aantal lijnen, grotendeels geselecteerd door celculturen in vitro uit te voeren voordat ze in dieren worden geïmplanteerd. Ze weerspiegelen daarom niet de kenmerken van menselijke tumoren of hun biologische heterogeniteit en omvatten geen weergave van de micro-omgeving of het peritumorale stroma, dat niettemin een belangrijke rol speelt in de progressie van de ziekte. Parallel aan cellijnen zijn transgene muismodellen ontwikkeld die essentieel zijn geworden voor het bestuderen van de carcinogenese van PA. Deze modellen, hoewel kunstmatig, blijven zeer interessant voor de fundamentele studie van pancreascarcinogenese (tumorcellen en micro-omgeving) en het testen van niet-gerichte therapieën die kunnen werken op muizencellen. Ze blijven echter beperkt tot het testen van nieuwe gerichte behandelingen die specifiek zijn voor menselijke eiwitten. Bovendien blijft de lage incidentie van het adenocarcinoomstadium en het tijdsbestek tussen het begin van AP en de dood van de muis (enkele weken) problematisch voor de implementatie van therapeutische protocollen.

Patiënt-afgeleide tumoren (PTDX) vertegenwoordigen een ander type veelbelovend studiemodel. Deze PTDX worden gevormd uit kleine tumorfragmenten verkregen tijdens chirurgische ingrepen van patiënten met AP en direct en vervolgens achtereenvolgens geënt op immunodeficiënte muizen tot hun stabilisatie. De ontwikkeling van een aanzienlijke verzameling PA-xenotransplantaten die rechtstreeks in de naakte muis zijn getransplanteerd en hun conservering is een van de huidige oplossingen voor het verkrijgen van preklinische modellen die de tumoren die in de kliniek worden aangetroffen zo dicht mogelijk benaderen. Als ze vervolgens worden ingevroren, kunnen ze als betrouwbaar model worden gebruikt omdat ze de histologische en moleculaire kenmerken van de brontumoren behouden. Het grootste nadeel is het gebruik van immuungecompromitteerde dieren waarin niet alle immuuncellen actief zijn, dus de rol van immuniteit kan slechts gedeeltelijk worden bestudeerd. De kenmerken van de tumor (genotype, fenotype, structuur) en de cellulaire heterogeniteit lijken behouden te blijven tijdens de passages en te stabiliseren bij passage 3. Het menselijke stroma wordt echter geleidelijk vervangen door het stroma van de muis. In het bijzonder hebben studies met pancreasadenocarcinoom PDX's gemeld dat het responspercentage van PDX op bepaalde geneesmiddelen (gemcitabine, erlotinib ...) die klinisch worden gebruikt, vergelijkbaar is met de responspercentages van patiënten die deelnamen aan klinische onderzoeken met deze middelen als monotherapie. Een aantal onderzoeken hebben de werkzaamheid van gerichte antitumor-, anti-angiogene of anti-stromatherapieën van deze PDTX-modellen geëvalueerd. Gepersonaliseerde geneeskundestrategieën kunnen worden overwogen, evenals de studie van nieuwe biomarkers, medicijnen of moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij therapeutische resistentie. Sinds enkele jaren ontwikkelen de onderzoekers AP PTDX in de INSERM 1194-eenheid, waarvan sommige momenteel worden gekarakteriseerd en die de basis vormen van verschillende translationele onderzoeksprojecten op de IRCM-website (Targeting study receptors of the TAM family; Inhibition van de dialoog tussen CAF en tumorcellen Studie van resistentie tegen gemcitabine en Folfirinox.