Prospektiv monosentrisk klinisk-biologisk database (BCBPancréas)

Bukspyttkjerteladenokarsinom (PA) er en solid kreft med svært dårlig prognose med total overlevelse, alle stadier kombinert, som ikke overstiger 5 % etter 5 år. Forekomsten og antallet dødsfall forårsaket av denne typen svulster har økt jevnt og trutt i to tiår. I mangel av terapeutiske fremskritt vil AP være en av de viktigste årsakene til kreftdødsfall i 2030. Den dårlige prognosen for PA forklares av en diagnose ofte sent og av de biologiske egenskapene til svulsten, preget av betydelig heterogenitet, hypovaskularisering og en rikelig desmoplastisk stroma som forklarer motstand mot forskjellige behandlinger. PA er et resultat av suksessiv akkumulering av genetiske og epigenetiske endringer (mutasjoner, hypermetylering, overekspresjon) som markerer transformasjonen av bukspyttkjertelepitelet til lokalisert adenokarsinom og deretter raskt metastatisk. Kirurgi, den eneste potensielt kurative behandlingen, er bare mulig for 5 til 10 % av pasientene. For disse resekterbare svulstene er bare 20 % av ferdig opererte pasienter i live etter 5 år. På det metastatiske stadiet har kjemoterapier, brukt i kombinasjon med symptomatisk behandling, begrenset effekt. Standardbehandlingene er gemcitabin og de siste årene FOLFIRINOX (5-FU-kombinasjon, irinotecan og oxaliplatin), hvis effektivitet er assosiert med betydelig toksisitet som begrenser administreringen til pasienter med bevart allmenntilstand (Conroy, 2011). Nylig har Nab-Paclitaxel (albuminbasert paclitaxel) vist en interessant effektivitet, men er fortsatt ikke tilgjengelig utenfor kliniske studier. Til tross for disse fremskrittene forblir resultatene beskjedne, med total pasientoverlevelse økt med 6 måneder på gemcitabin, 11 måneder på FOLFIRINOX og 8,5 måneder på GEMBRAX (gemcitabin + Nab-Paclitaxel. Dermed mangler onkologer løsninger. Terapeutikk etter progresjon til første linje av kjemoterapi Mange kliniske studier har forsøkt å kombinere andre kjemoterapier eller målrettede terapier med relativt lav overlevelsesgevinst.

I prekliniske studier fokuserte søket etter nye terapier først på kreftcellen i bukspyttkjertelen ved å målrette mot de berørte proteinene og signalveiene, og deretter ble mikromiljøet identifisert som et potensielt mål. Ulike inhibitorer har blitt vurdert å målrette MEK1 / 2, PI3K-mTOR, JAK-STAT og Notch-veiene med ofte skuffende kliniske resultater. Annet preklinisk arbeid krever ytterligere studier, for eksempel de som er rettet mot CXCR4-, TGFb- eller PARP-veiene. Målretting av tyrosinkinasereseptorer har blitt mye studert, men er fortsatt relevant med en rekke pågående studier som bruker hemmere av EGFR, IGFR eller cMET familiemedlemmer.

I de siste årene har forskere og klinikere forsøkt å karakterisere og forstå PA som en helhet, gjennom de ulike stadiene av karsinogenesen og analysen av mikromiljøet. Faktisk kan stroma av PA representere opptil 80 % av tumormassen og består hovedsakelig av aktiverte fibroblaster (CAF), endotel- og immunceller og ekstracellulær matrise (kollagen og fibronektin). Det er i denne forstand forskning nå utvikler seg ved å identifisere mål og interaksjoner på stromanivå. Terapeutiske studier inkludert SHH-hemmere (Saridegib), hyaluronidaser for å ødelegge ekstracellulær matrise (PEGPH20), hemmere av RTK eller deres ligander (FGFR, VEGFR, PDGFR), eller sensitive alkyleringsmidler kun under hypoksiske forhold (1). evofosfamid (TH-302)) ble studert. Ved å hemme dette mikromiljøet er målet også å øke penetrasjonen av medikamenter i svulsten. Imidlertid er karakteriseringen av celleundertyper av denne stromaen under studier, da pro- eller antitumorrollen til hver cellesubtype ennå ikke er godt forstått. Nye teknologier som CyTOF som nettopp er anskaffet av ICM og IRCM vil gjøre det mulig å studere disse problemene og å undersøke de cellulære subpopulasjonene som utgjør svulsten. På den annen side drives det aktiv forskning for å forstyrre dialogen mellom tumorcellene og de i mikromiljøet. Faktisk er stroma et sekretorisk miljø (og spesielt via aktiverte fibroblaster (CAF)), i konstant interaksjon med tumorcellene, som selv utskiller faktorer som vil aktivere fibroblastene. Det er i denne sammenhengen at en del av den prekliniske forskningen utført ved IRCM har som mål å målrette denne dialogen og hemme protumor CAF.

Til slutt er immunceller en hovedkomponent i dette stromaet, selv om mikromiljøet i bukspyttkjertelkreft er svært immunsuppressivt, assosiert med lav lymfocyttinfiltrasjon og økt makrofagtype 2-infiltrasjon, MDSCs og lymfocytter. T regulatorer. Nåværende resultater ved bruk av anti-immune "sjekkpunkt"-antistoffer er kontroversielle, men aktiveringen av immunsystemet i denne patologien forblir likevel helt relevant.

Pre-klinisk modell av AP Søket etter innovative behandlinger ved adenokarsinom i bukspyttkjertelen krever bruk av modeller for relevante prekliniske studier. De mest brukte modellene er basert på cellelinjer av menneskelig opprinnelse brukt in vitro eller in vivo etter xenograft i immundefekte mus. Likevel er disse modellene basert på et begrenset antall linjer, i stor grad valgt ved å utføre cellekulturer in vitro før de implanteres i dyr. De gjenspeiler derfor ikke egenskapene til menneskelige svulster eller deres biologiske heterogenitet og inkluderer ikke en representasjon av mikromiljøet eller det peritumorale stromaet, som likevel spiller en stor rolle i utviklingen av sykdommen. Parallelt med cellelinjer har transgene musemodeller blitt utviklet og har blitt essensielle for å studere karsinogenesen til PA. Disse modellene, selv om de er kunstige, forblir svært interessante for den grunnleggende studien av karsinogenese i bukspyttkjertelen (tumorceller og mikromiljø) og testen av ikke-målrettede terapier som kan virke på murine celler. Imidlertid forblir de begrenset til å teste nye målrettede behandlinger spesifikke for humane proteiner. I tillegg forblir den lave forekomsten av adenokarsinomstadiet og tidsvinduet mellom utbruddet av AP og musens død (noen få uker) problematisk for implementering av terapeutiske protokoller.

Pasientavledede svulster (PTDX) representerer en annen type lovende studiemodell. Disse PTDX er etablert fra små tumorfragmenter oppnådd under kirurgiske operasjoner av pasienter med AP og podet direkte og deretter suksessivt til immundefekte mus frem til stabilisering. Utviklingen av en betydelig samling av PA xenografts direkte transplantert til den nakne musen og deres bevaring representerer en av de nåværende løsningene for å oppnå prekliniske modeller så nært som mulig til svulstene som påtreffes i klinikken. Deretter holdes frosne, kan de brukes som en pålitelig modell fordi de beholder de histologiske og molekylære egenskapene til kildesvulstene. Den største ulempen er bruken av immunkompromitterte dyr der alle immunceller ikke er aktive, så immunitetens rolle kan bare delvis studeres. Karakteristikkene til svulsten (genotype, fenotype, struktur) og den cellulære heterogeniteten ser ut til å være bevart under passasjene og stabiliseres ved passasje 3. Det humane stromaet erstattes imidlertid gradvis av stromaet til musen. Spesielt har studier med PDX for adenokarsinom i bukspyttkjertelen rapportert at responsraten til PDX på visse legemidler (gemcitabin, erlotinib ...) som brukes klinisk, er lik responsraten til pasienter som er registrert i kliniske studier av disse midlene som monoterapi. En rekke studier har evaluert effekten av målrettede antitumor-, antiangiogene eller anti-stroma-terapier fra disse PDTX-modellene. Personlige medisinstrategier kan tenkes så vel som studiet av nye biomarkører, legemidler eller molekylære mekanismer involvert i terapeutisk resistens. I flere år har etterforskerne utviklet AP PTDX i INSERM 1194-enheten, hvorav noen er i ferd med å bli karakterisert og er grunnlaget for flere translasjonsforskningsprosjekter på IRCM-nettstedet (Targeting study receptors of the TAM family ; Inhibition av dialogen mellom CAF og tumorceller; Studie av resistens mot gemcitabin og Folfirinox.