Prospektywna monocentryczna kliniczno-biologiczna baza danych (BCBPancréas)

Gruczolakorak trzustki (PA) jest litym nowotworem o bardzo złym rokowaniu z całkowitym przeżyciem we wszystkich stadiach łącznie, nieprzekraczającym 5% po 5 latach. Częstość występowania i liczba zgonów z powodu tego typu nowotworu od dwóch dekad systematycznie wzrasta. W przypadku braku postępów terapeutycznych AP będzie jedną z głównych przyczyn zgonów z powodu raka w 2030 roku. Złe rokowanie w PA tłumaczy się często późną diagnozą i biologicznymi cechami guza, charakteryzującymi się znaczną heterogennością, hipowaskularyzacją i obfitym zrębem desmoplastycznym, co tłumaczy oporność na różne metody leczenia. PA wynika z sukcesywnej akumulacji zmian genetycznych i epigenetycznych (mutacje, hipermetylacja, nadekspresja) oznaczających transformację nabłonka trzustki w zlokalizowanego gruczolakoraka, a następnie szybko przerzutującego. Operacja, jedyna potencjalnie lecznicza metoda leczenia, jest możliwa tylko u 5 do 10% pacjentów. W przypadku tych resekcyjnych guzów tylko 20% w pełni operowanych pacjentów przeżywa 5 lat. W stadium przerzutowym chemioterapia stosowana w połączeniu z leczeniem objawowym ma ograniczoną skuteczność. Standardowym leczeniem jest gemcytabina, aw ostatnich latach FOLFIRINOX (kombinacja 5-FU, irynotekan i oksaliplatyna), której skuteczność wiąże się ze znaczną toksycznością, która ogranicza jej podawanie pacjentom z zachowanym stanem ogólnym (Conroy, 2011). Ostatnio Nab-Paclitaxel (paklitaksel na bazie albuminy) wykazał interesującą skuteczność, ale nadal nie jest dostępny poza badaniami klinicznymi. Pomimo tych postępów, wyniki pozostają skromne, a całkowity czas przeżycia pacjentów wzrósł o 6 miesięcy w przypadku gemcytabiny, 11 miesięcy w przypadku FOLFIRINOX i 8,5 miesiąca w przypadku GEMBRAX (gemcytabina + Nab-Paclitaxel. Tym samym onkologom brakuje rozwiązań. Terapia po progresji do pierwszej linii chemioterapii W wielu badaniach klinicznych próbowano łączyć inne chemioterapie lub terapie celowane ze stosunkowo niskimi zyskami na przeżycie.

W badaniach przedklinicznych poszukiwanie nowych terapii początkowo koncentrowało się na komórkach raka trzustki poprzez celowanie w dotknięte nimi białka i szlaki sygnałowe, a następnie zidentyfikowano mikrośrodowisko jako potencjalny cel. Rozważano różne inhibitory ukierunkowane na szlaki MEK1/2, PI3K-mTOR, JAK-STAT i Notch, z często rozczarowującymi wynikami klinicznymi. Inne prace przedkliniczne wymagają dalszych badań, takich jak te ukierunkowane na szlaki CXCR4, TGFb lub PARP. Celowanie w receptory kinazy tyrozynowej było szeroko badane, ale pozostaje aktualne w wielu trwających badaniach z użyciem inhibitorów członków rodziny EGFR, IGFR lub cMET.

W ostatnich latach badacze i klinicyści próbowali teraz scharakteryzować i zrozumieć PA jako całość, poprzez różne etapy jego kancerogenezy i analizę jego mikrośrodowiska. Rzeczywiście, zrąb PA może stanowić do 80% masy guza i składa się głównie z aktywowanych fibroblastów (CAF), komórek śródbłonka i odporności oraz macierzy zewnątrzkomórkowej (kolagen i fibronektyna). W tym sensie badania ewoluują obecnie, identyfikując cele i interakcje na poziomie zrębu. Próby terapeutyczne obejmujące inhibitory SHH (Saridegib), hialuronidazy niszczące macierz zewnątrzkomórkową (PEGPH20), inhibitory RTK lub ich ligandy (FGFR, VEGFR, PDGFR) lub wrażliwe środki alkilujące tylko w warunkach niedotlenienia (1). badano ewofosfamid (TH-302)). Zahamowanie tego mikrośrodowiska ma również na celu zwiększenie penetracji leków w obrębie guza. Jednak charakterystyka podtypów komórek tego zrębu jest przedmiotem badań, ponieważ pro- lub przeciwnowotworowa rola każdego podtypu komórki nie jest jeszcze dobrze poznana. Nowe technologie, takie jak CyTOF, który właśnie został pozyskany przez ICM i IRCM, umożliwią zbadanie tych problemów i zbadanie subpopulacji komórkowych tworzących guz. Z drugiej strony prowadzone są aktywne badania mające na celu zakłócenie dialogu między komórkami nowotworowymi a komórkami mikrośrodowiska. Rzeczywiście, zrąb jest środowiskiem wydzielniczym (szczególnie poprzez aktywowane fibroblasty (CAF)), w ciągłej interakcji z komórkami nowotworowymi, które same wydzielają czynniki aktywujące fibroblasty. W tym kontekście część badań przedklinicznych prowadzonych w IRCM ma na celu ukierunkowanie na ten dialog i zahamowanie pronowotworowego CAF.

Wreszcie, komórki odpornościowe są głównym składnikiem tego zrębu, chociaż w raku trzustki mikrośrodowisko jest wysoce immunosupresyjne, związane z niskim naciekiem limfocytów i zwiększonym naciekiem makrofagów typu 2, MDSC i limfocytami. regulatory T. Obecne wyniki z użyciem przeciwciał antyimmunologicznych „punktów kontrolnych” są kontrowersyjne, ale mimo to aktywacja układu odpornościowego w tej patologii pozostaje całkowicie istotna.

Przedkliniczny model AP Poszukiwanie innowacyjnych metod leczenia gruczolakoraka trzustki wymaga wykorzystania modeli odpowiednich badań przedklinicznych. Najszerzej stosowane modele oparte są na liniach komórkowych pochodzenia ludzkiego stosowanych in vitro lub in vivo po ksenoprzeszczepie u myszy z niedoborem odporności. Niemniej jednak modele te opierają się na ograniczonej liczbie linii, w dużej mierze wyselekcjonowanych poprzez prowadzenie hodowli komórkowych in vitro przed ich implantacją u zwierząt. Dlatego nie odzwierciedlają one cech ludzkich nowotworów ani ich biologicznej heterogeniczności i nie obejmują reprezentacji mikrośrodowiska ani podścieliska okołoguzowego, które mimo to odgrywają główną rolę w postępie choroby. Równolegle z liniami komórkowymi opracowano modele myszy transgenicznych, które stały się niezbędne do badania karcynogenezy PA. Modele te, choć sztuczne, pozostają bardzo interesujące dla podstawowych badań karcynogenezy trzustki (komórki nowotworowe i mikrośrodowisko) oraz testowania terapii nieukierunkowanych, które mogą działać na mysie komórki. Jednak pozostają one ograniczone do testowania nowych ukierunkowanych terapii specyficznych dla ludzkich białek. Ponadto niska częstość występowania stadium gruczolakoraka i okno czasowe między początkiem AP a śmiercią myszy (kilka tygodni) pozostaje problematyczne dla wdrożenia protokołów terapeutycznych.

Nowotwory pochodzące od pacjentów (PTDX) reprezentują inny typ obiecującego modelu badawczego. Te PTDX są ustalane z małych fragmentów guza uzyskanych podczas operacji chirurgicznych pacjentów z AP i wszczepiane bezpośrednio, a następnie sukcesywnie myszom z niedoborem odporności, aż do ich stabilizacji. Opracowanie znacznej kolekcji ksenoprzeszczepów PA bezpośrednio przeszczepionych nagiej myszy i ich konserwacja stanowi jedno z obecnych rozwiązań uzyskiwania modeli przedklinicznych jak najbardziej zbliżonych do guzów spotykanych w klinice. Następnie przechowywane w stanie zamrożonym, mogą służyć jako wiarygodny model, ponieważ zachowują cechy histologiczne i molekularne guzów źródłowych. Główną wadą jest wykorzystanie zwierząt z obniżoną odpornością, u których wszystkie komórki odpornościowe nie są aktywne, więc rola odporności może być zbadana tylko częściowo. Charakterystyka guza (genotyp, fenotyp, struktura) i heterogenność komórkowa wydają się być zachowane podczas pasażowania i stabilizować się w pasażu 3. Ludzki zrąb jest jednak stopniowo zastępowany przez zrąb myszy. W szczególności badania z PDX gruczolakoraka trzustki wykazały, że wskaźnik odpowiedzi PDX na niektóre leki (gemcytabina, erlotynib…) stosowane klinicznie jest podobny do wskaźników odpowiedzi pacjentów włączonych do badań klinicznych tych środków w monoterapii. Szereg badań oceniało skuteczność ukierunkowanych terapii przeciwnowotworowych, antyangiogennych lub przeciwzrębowych z tych modeli PDTX. Można wyobrazić sobie spersonalizowane strategie medyczne, a także badanie nowych biomarkerów, leków lub mechanizmów molekularnych związanych z opornością terapeutyczną. Od kilku lat badacze opracowują AP PTDX w jednostce INSERM 1194, z których niektóre są w trakcie charakteryzowania i stanowią podstawę kilku translacyjnych projektów badawczych na stronie internetowej IRCM (Targeting study receptors of the TAM family ; Inhibition dialogu między CAF a komórkami nowotworowymi; Badanie oporności na gemcytabinę i Folfirinox.