Palbosiklib + letrotsoli vs. epirubisiini + syklofosfamidi ja peräkkäinen dosetakseli neoadjuvanttikemoterapiana

reast-syöpä on yksi yleisimmistä pahanlaatuisista kasvaimista naisilla, ja sen osuus on 23 % kaikista pahanlaatuisista kasvaimista. Rintasyöpään diagnosoidaan vuosittain noin 1,3 miljoonaa ihmistä ja rintasyöpään kuolee noin 400 000 ihmistä. Pitkälle edenneen rintasyövän potilaiden kokonaiseloonjäämisajan mediaani on vain 2-3 vuotta ja viiden vuoden eloonjäämisaste on vain noin 20 %. Tällä hetkellä huomattava osa potilaista on diagnosoitu LABC:ksi alkuperäisen diagnoosin yhteydessä. Leesioiden laajan kirjon tai imusolmukkeiden huonon tilan vuoksi kirurginen hoito on erittäin vaikeaa, eikä edes joitakin potilaita voida leikata.

Kasvainten neoadjuvanttihoidon kehittämisen myötä NAC:sta on tullut yksi yleisimmistä ja tehokkaimmista menetelmistä LABC:n preoperatiivisessa systeemisessä hoidossa. National Comprehensive Cancer Networkin rintasyövän diagnoosin ohjeiden vuoden 2018 V2-versiossa todetaan selvästi, että LABC:n preoperatiivisen kemoterapian tulee perustua antrasykliineihin ja se voidaan yhdistää taksaanien kanssa, mutta noin 20 % LABC-potilaista ei ole herkkiä tälle protokollalle. Heller et ai. suoritti NAC:n yhdistelmällä 5-fluorourasiili + epirubisiini + syklofosfamidi 6 viikon ajan 88 potilaalla, joilla oli LABC, ja kokonaisvaikutusaste oli 78 %. Neljän viikon dosetakselihoidon jälkeen potilailla, joiden vaste on heikko, noin 10 % potilaista ei ole vieläkään herkkiä. Lisäksi monet Kiinassa ja sen ulkopuolella tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että NAC-vaikutus joillakin estrogeenireseptoripositiivisilla LABC-potilailla, erityisesti postmenopausaalisilla luminaalisilla A-potilailla, on huonompi kuin estrogeenireseptorinegatiivisilla tai Ki67-yli-ilmentymispotilailla. Ring et ai. hoidettiin 435 rintasyöpätapausta doksorubisiinin/syklofosfamidin tai syklofosfamidin/metotreksaatin/fluorourasiilin NAC:lla. Patologinen täydellinen remissioaste oli 8,1 % estrogeenireseptoripositiivisilla potilailla ja 21,6 % estrogeenireseptorinegatiivisilla potilailla. Samanlaiset tulokset saatiin NSABP B-27 -testissä suhteilla 8,3 % ja 16,7 % vastaavasti. Samanaikaisesti Fashing et ai. havaitsi, että patologinen täydellinen remissio potilailla, joilla oli suhteellisen korkea Ki67 NAC:n jälkeen, kun annettiin antrasykliinejä yhdistettynä taksaaneihin, oli korkeampi kuin potilailla, joilla oli matala Ki67. Monet kliiniset tutkimukset Kiinassa ovat myös saaneet samanlaisia ​​tuloksia; toisin sanoen Ki67:n alhainen ilmentyminen osoittaa, että NAC:n vaikutus LABC:ssä ei ole hyvä.

Ottaen huomioon yllä oleva tilanne, jotkut tutkijat ottavat vähitellen käyttöön endokriinisen hoidon postmenopausaalisen estrogeenireseptoripositiivisen LABC:n NAC:iin, nimittäin neoadjuvantti endokriinisen hoidon. Tällä hetkellä neoadjuvantti endokriininen hoito on käytännöllistä ja mahdollista rintasyövän hoidossa, jossa on suuria kasvaimia ja positiivinen hormonireseptori. Samanaikaisesti kolmannen sukupolven aromataasi-inhibiittoreiden tehokkuus on parempi kuin tamoksifeenin. Kliininen Z1031-tutkimus 381 potilaalla, joilla oli vaiheen II tai III postmenopausaalinen estrogeenireseptoripositiivinen rintasyöpä Yhdysvalloissa, vahvisti alustavasti, että kolmannen sukupolven aromataasi-inhibiittorit ovat tällä hetkellä ensimmäinen vaihtoehto tehokkaassa neoadjuvantissa endokriinisessä hoidossa postmenopausaalisen estrogeenireseptoripositiivisen rintasyövän hoidossa. Kuitenkin 30–40 prosentilla endokriinistä hoitoa saavista rintasyöpäpotilaista sairaus etenee edelleen lääkeresistenssin vuoksi, mikä on erittäin epäedullista LABC-potilaille. Sykliinistä riippuvaisten kinaasi 4/6 -estäjien ilmaantuminen on antanut toivoa tällaisille potilaille. Edistyneen rintasyövän ohjeissa Cardoso et ai. ehdotti, että ensisijainen hoito aromataasi-inhibiittoreilla yhdistettynä sykliiniriippuvaisten kinaasi 4/6 -estäjien kanssa tulisi olla parempi. Vaiheen II satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa, jossa tutkittiin estrogeenireseptoripositiivisen ja epidermaalisen kasvutekijäreseptori-2-negatiivisen edenneen rintasyövän hoitoa yhdistelmällä palbosiklibiä, sykliiniriippuvaista kinaasi 4/6 -estäjää, ja letrotsolia, aromataasi-inhibiittoria. tulokset havaitsivat, että edellinen voisi merkittävästi pidentää hormonireseptoripositiivisen pitkälle edenneen rintasyövän etenemisvapaata eloonjäämistä. Siksi Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi helmikuussa 2015 palbosiklibin ja letrotsolin yhdistelmän hormonireseptoripositiivisen pitkälle edenneen rintasyövän ensilinjan hoitoon. Ei kuitenkaan ole selvää, voidaanko palbosiklibin ja letrotsolin yhdistelmää käyttää neoadjuvanttina endokriinisenä terapiana NAC:n sijasta leikkauskyvyttömille LABC-potilaille, erityisesti niille, jotka eivät ole herkkiä kemoterapialle. Vaikka on olemassa suhteellisen vähän kontrolloituja tutkimuksia neoadjuvantista endokriinisestä hoidosta ja NAC:sta, olemassa olevat todisteet viittaavat siihen, että Ki67:n korkea taso hormonireseptoripositiivisissa tapauksissa osoittaa, että kemoterapian vaikutus on parempi kuin endokriinisen hoidon, mutta haittavaikutusten määrä kemoterapia on korkea, erityisesti LABC-potilailla tai vanhemmilla ja sairailla potilailla, kun taas neoadjuvantilla endokriinisellä hoidolla voidaan saavuttaa samanlainen vaikutus kuin NAC:lla. Siksi palbosiklibin ja letrotsolin tehokkuutta neoadjuvanttina endokriinisenä hoitona kannattaa edelleen odottaa. Koska endokriinisen hoidon periaate on pääasiassa tuumorisolusyklin pysäyttäminen, mikä johtaa syöpäsolujen apoptoosiin, joten vaikutus on hitaampi kuin kemoterapialla. Lisäksi ei ole vielä täysin todistettu, voiko teho korvata kemoterapiaa NAC-hoitona leikkauskyvyttömillä LABC-potilailla operatiivisuuden parantamiseksi.

Siksi tämän tutkimuksen tarkoituksena on suorittaa prospektiivinen satunnaistettu, kontrolloitu vaihe IV kliininen tutkimus, jossa käytetään palbosiklibiä yhdistettynä letrotsoliin verrattuna epirubisiiniin yhdistettynä syklofosfamidiin ja peräkkäiseen dosetakseliin NAC:na todistamaan palbosiklibin ja letrotsolin tehokkuuden postmenopausaalisilla estrogeenireseptoripositiivisilla LABC-potilailla, joilla on alhainen Ki67 LABC. ilmaisu.