Palbociclibe + Letrozol Versus Epirrubicina + Ciclofosfamida e Docetaxel Sequencial como Quimioterapia Neoadjuvante

O câncer de mama é um dos tumores malignos mais prevalentes em mulheres, correspondendo a 23% de todos os tumores malignos. Aproximadamente 1,3 milhão de pessoas são diagnosticadas com câncer de mama todos os anos no mundo e aproximadamente 400.000 pessoas morrem de câncer de mama. O tempo médio de sobrevida global de pacientes com câncer de mama avançado é de apenas 2 a 3 anos, e a taxa de sobrevida em 5 anos é de apenas cerca de 20%. Atualmente, um número considerável de pacientes é diagnosticado como LABC no momento do diagnóstico inicial. Devido à grande variedade de lesões ou ao mau estado dos gânglios linfáticos, o tratamento cirúrgico é muito difícil e mesmo alguns pacientes não podem ser operados.

Com o desenvolvimento da terapia neoadjuvante para tumores, a NAC tornou-se um dos métodos mais comuns e eficazes para o tratamento sistêmico pré-operatório de LABC. A versão 2018 V2 das diretrizes da National Comprehensive Cancer Network para diagnóstico de câncer de mama afirma claramente que a quimioterapia pré-operatória para LABC deve ser baseada em antraciclinas e pode ser combinada com taxanos, mas cerca de 20% dos pacientes LABC não são sensíveis a este protocolo. Heller et ai. realizaram NAC com 5-fluorouracil + epirrubicina + ciclofosfamida por 6 semanas em 88 pacientes com LABC, e a taxa efetiva total foi de 78%. Após 4 semanas de tratamento com docetaxel em pacientes com resposta ruim, aproximadamente 10% dos pacientes ainda não são sensíveis. Além disso, muitos estudos dentro e fora da China apontaram que o efeito NAC em alguns pacientes LABC positivos para receptores de estrogênio, especialmente pacientes luminais A na pós-menopausa, é pior do que em pacientes negativos para receptores de estrogênio ou com superexpressão de Ki67. Anel e outros. tratou 435 casos de câncer de mama com NAC de doxorrubicina/ciclofosfamida ou ciclofosfamida/metotrexato/fluorouracil. A taxa de remissão patológica completa foi de 8,1% em pacientes positivos para receptores de estrogênio e 21,6% em pacientes negativos para receptores de estrogênio. Resultados semelhantes foram obtidos no teste NSABP B-27, com razão de 8,3% e 16,7%, respectivamente. Simultaneamente, Fashing et al. descobriram que a remissão patológica completa de pacientes com Ki67 relativamente alto após NAC com antraciclinas combinadas com taxanos foi maior do que em pacientes com Ki67 baixo. Muitos estudos clínicos na China também obtiveram resultados semelhantes; ou seja, a baixa expressão de Ki67 indica que o efeito da NAC no LABC não é bom.

Considerando a situação acima, alguns estudiosos gradualmente introduzem a terapia endócrina no NAC de LABC receptor de estrogênio positivo na pós-menopausa, ou seja, terapia endócrina neoadjuvante. Atualmente, a terapia endócrina neoadjuvante é prática e viável para câncer de mama com grandes tumores e receptor hormonal positivo. Simultaneamente, a eficácia dos inibidores da aromatase de terceira geração é melhor do que a do tamoxifeno. O ensaio clínico Z1031 de 381 pacientes com câncer de mama positivo para receptor de estrogênio pós-menopausa estágio II ou III nos Estados Unidos confirmou preliminarmente que os inibidores de aromatase de terceira geração são atualmente a primeira escolha de terapia endócrina neoadjuvante eficaz para câncer de mama positivo para receptor de estrogênio pós-menopausa. No entanto, 30% a 40% dos pacientes com câncer de mama que recebem terapia endócrina ainda apresentam progressão da doença devido à resistência aos medicamentos, o que é muito desvantajoso para pacientes com LABC. O surgimento de inibidores de quinase 4/6 dependentes de ciclina deu esperança a esses pacientes. Nas diretrizes para câncer de mama avançado, Cardoso et al. sugeriram que um tratamento de primeira linha com inibidores de aromatase combinados com inibidores de quinase 4/6 dependentes de ciclina deve ser preferido. Em um ensaio controlado randomizado de fase II para explorar o tratamento do câncer de mama avançado receptor de estrogênio positivo e receptor 2 negativo do fator de crescimento epidérmico pela combinação de palbociclibe, um inibidor 4/6 da quinase dependente de ciclina, e letrozol, um inibidor da aromatase, o os resultados descobriram que o primeiro poderia prolongar significativamente a sobrevida livre de progressão do câncer de mama avançado positivo para receptores hormonais. Portanto, em fevereiro de 2015, a Food and Drug Administration dos EUA aprovou a combinação de palbociclibe e letrozol para o tratamento de primeira linha do câncer de mama avançado positivo para receptores hormonais. No entanto, para pacientes com LABC inoperáveis, especialmente aqueles que não são sensíveis à quimioterapia, não está claro se a combinação de palbociclibe e letrozol pode ser usada como terapia endócrina neoadjuvante em vez de NAC. Embora existam relativamente poucos estudos controlados sobre terapia endócrina neoadjuvante e NAC, as evidências existentes sugerem que o alto nível de Ki67 em casos positivos para receptores hormonais indica que o efeito da quimioterapia é melhor do que o da terapia endócrina, mas a taxa de reação adversa de a quimioterapia é alta, especialmente para LABC ou pacientes mais velhos e enfermos, enquanto a terapia endócrina neoadjuvante pode alcançar efeito semelhante ao NAC. Portanto, vale a pena esperar pela eficácia do palbociclibe combinado com letrozol como terapia endócrina neoadjuvante. Como o princípio da terapia endócrina é principalmente induzir a parada do ciclo celular do tumor, levando à apoptose das células cancerígenas, o efeito é mais lento que o da quimioterapia. Além disso, ainda não foi totalmente comprovado se a eficácia pode substituir a quimioterapia como NAC em pacientes com LABC inoperáveis ​​para melhorar a taxa de operabilidade.

Portanto, este ensaio tem como objetivo conduzir o ensaio clínico prospectivo, randomizado e controlado de fase IV usando palbociclibe combinado com letrozol versus epirrubicina combinada com ciclofosfamida e docetaxel sequencial como NAC para provar a eficácia do palbociclibe combinado com letrozol em pacientes pós-menopáusicas com receptores de estrogênio positivos para LABC com baixo Ki67 expressão.