Palbociklib + letrozol kontra epirubicin + ciklofoszfamid és szekvenciális docetaxel neoadjuváns kemoterápiaként

A reast rák az egyik legelterjedtebb rosszindulatú daganat a nők körében, az összes rosszindulatú daganat 23%-át teszi ki. A világon évente körülbelül 1,3 millió embernél diagnosztizálnak mellrákot, és körülbelül 400 000 ember hal meg mellrákban. Az előrehaladott emlőrákos betegek átlagos túlélési ideje mindössze 2-3 év, az 5 éves túlélési arány pedig csak körülbelül 20%. Jelenleg jelentős számú betegnél diagnosztizálnak LABC-t a kezdeti diagnózis idején. Az elváltozások széles köre vagy a rossz nyirokcsomó-státusz miatt a sebészi kezelés nagyon nehézkes, sőt egyes betegeket nem is lehet műteni.

A daganatok neoadjuváns terápiájának kifejlesztésével a NAC a LABC preoperatív szisztémás kezelésének egyik leggyakoribb és leghatékonyabb módszerévé vált. A National Comprehensive Cancer Network emlőrák diagnosztizálására vonatkozó iránymutatásainak 2018. évi V2 verziója egyértelműen kimondja, hogy a LABC preoperatív kemoterápiájának antraciklineken kell alapulnia, és kombinálható taxánokkal, de a LABC-betegek körülbelül 20%-a nem érzékeny erre a protokollra. Heller és mtsai. NAC-t végzett 5-fluorouracil + epirubicin + ciklofoszfamid kombinációval 6 héten keresztül 88 LABC-s betegnél, és a teljes hatásos arány 78% volt. A rosszul reagáló betegek 4 hetes docetaxel-kezelése után a betegek körülbelül 10%-a még mindig nem érzékeny. Ezen túlmenően számos Kínában és azon kívül végzett tanulmány rámutatott arra, hogy a NAC-hatás egyes ösztrogénreceptor-pozitív LABC-betegeknél, különösen posztmenopauzális luminális A-betegeknél, rosszabb, mint az ösztrogénreceptor-negatív vagy Ki67-túlexpressziós betegeknél. Ring et al. 435 emlőrákos esetet kezelt doxorubicin/ciklofoszfamid vagy ciklofoszfamid/metotrexát/fluorouracil NAC-val. A patológiás teljes remisszió aránya 8,1% volt az ösztrogénreceptor-pozitív betegekben és 21,6% az ösztrogénreceptor-negatív betegekben. Hasonló eredményeket kaptunk az NSABP B-27 tesztben is, 8,3% és 16,7% arányban. Ezzel egyidejűleg Fashing et al. azt találták, hogy a viszonylag magas Ki67-tel rendelkező betegek patológiás teljes remissziója NAC után, antraciklinekkel kombinálva taxánokkal magasabb volt, mint az alacsony Ki67-tel rendelkező betegeknél. Számos Kínában végzett klinikai vizsgálat is hasonló eredményre jutott; vagyis a Ki67 alacsony expressziója azt jelzi, hogy a NAC hatása LABC-ben nem jó.

A fenti helyzetet figyelembe véve egyes tudósok fokozatosan bevezetik az endokrin terápiát a posztmenopauzális ösztrogénreceptor-pozitív LABC NAC-jába, nevezetesen a neoadjuváns endokrin terápiát. Jelenleg a neoadjuváns endokrin terápia praktikus és megvalósítható a nagy daganatokkal és pozitív hormonreceptorral rendelkező emlőrák esetén. Ugyanakkor a harmadik generációs aromatáz inhibitorok hatékonysága jobb, mint a tamoxifené. A Z1031 klinikai vizsgálata 381, II. vagy III. stádiumú posztmenopauzális ösztrogénreceptor-pozitív emlőrákban szenvedő betegen az Egyesült Államokban előzetesen megerősítette, hogy jelenleg a harmadik generációs aromatáz inhibitorok a hatékony neoadjuváns endokrin terápia első számú választása posztmenopauzális ösztrogénreceptor-pozitív emlőrák esetén. Az endokrin terápiában részesülő emlőrákos betegek 30-40%-ánál azonban a gyógyszerrezisztencia miatt a betegség még mindig előrehaladott, ami nagyon hátrányos a LABC betegek számára. A ciklinfüggő kináz 4/6 inhibitorok megjelenése reményt adott az ilyen betegeknek. Az előrehaladott emlőrákra vonatkozó irányelvekben Cardoso et al. javasolta, hogy előnyben részesítsék az aromatáz inhibitorokkal kombinált első vonalbeli kezelést ciklinfüggő kináz 4/6 gátlókkal. Egy II. fázisú randomizált, kontrollált vizsgálatban az ösztrogénreceptor-pozitív és epidermális növekedési faktor receptor-2-negatív előrehaladott emlőrák kezelésének feltárására a palbociclib, egy ciklin-függő kináz 4/6-gátló és a letrozol, egy aromatáz-gátló kombinációjával, a eredmények szerint az előbbi jelentősen meghosszabbíthatja a hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák progressziómentes túlélését. Ezért 2015 februárjában az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága jóváhagyta a palbociclib és a letrozol kombinációját a hormonreceptor-pozitív előrehaladott emlőrák első vonalbeli kezelésére. Az inoperábilis LABC-betegek, különösen a kemoterápiára nem érzékeny betegek esetében azonban nem világos, hogy a palbociclib és a letrozol kombinációja alkalmazható-e neoadjuváns endokrin terápiaként NAC helyett. Bár viszonylag kevés kontrollált tanulmány létezik a neoadjuváns endokrin terápiáról és a NAC-ról, a meglévő bizonyítékok arra utalnak, hogy a Ki67 magas szintje hormonreceptor-pozitív esetekben azt jelzi, hogy a kemoterápia hatása jobb, mint az endokrin terápiáé, de a mellékhatások aránya A kemoterápia magas, különösen a LABC vagy az idősebb és beteg betegek esetében, míg a neoadjuváns endokrin terápia hasonló hatást érhet el, mint a NAC. Ezért a letrozollal kombinált palbociklib neoadjuváns endokrin terápiaként még mindig érdemes előre tekinteni. Mivel az endokrin terápia elve főként a tumorsejtciklus leállásának indukálása, ami a rákos sejtek apoptózisához vezet, így a hatás lassabb, mint a kemoterápiaé. Ezenkívül még nem igazolták teljes mértékben, hogy a hatékonyság helyettesítheti-e a kemoterápiát NAC-ként inoperábilis LABC-betegeknél az operálhatósági arány javítása érdekében.

Ezért ennek a vizsgálatnak az a célja, hogy prospektív, randomizált, kontrollált IV. fázisú klinikai vizsgálatot végezzenek, amelyben a palbociclibet letrozollal kombinálva, illetve az epirubicint ciklofoszfamiddal és a szekvenciális docetaxellel kombinálva alkalmazzák, hogy igazolják a palbociklib letrozollal kombinált hatékonyságát posztmenopauzális ösztrogénreceptor-pozitív LABC-s betegeknél. kifejezés.