Palbociklib + letrozol versus epirubicin + cyklofosfamid a sekvenční docetaxel jako neoadjuvantní chemoterapie

rakovina prsu je jedním z nejčastějších zhoubných nádorů u žen, tvoří 23 % všech zhoubných nádorů. Každý rok je ve světě diagnostikováno přibližně 1,3 milionu lidí s rakovinou prsu a přibližně 400 000 lidí na rakovinu prsu umírá. Celková střední doba přežití pacientek s pokročilým karcinomem prsu je pouze 2-3 roky a 5leté přežití je pouze asi 20%. V současné době je značný počet pacientů diagnostikován jako LABC v době prvotní diagnózy. Kvůli širokému spektru lézí nebo špatnému stavu lymfatických uzlin je chirurgická léčba velmi obtížná a dokonce některé pacienty nelze operovat.

S rozvojem neoadjuvantní terapie nádorů se NAC stala jednou z nejběžnějších a nejúčinnějších metod předoperační systémové léčby LABC. Verze 2018 V2 pokynů National Comprehensive Cancer Network pro diagnostiku karcinomu prsu jasně uvádí, že předoperační chemoterapie pro LABC by měla být založena na antracyklinech a může být kombinována s taxany, ale asi 20 % pacientů s LABC není na tento protokol citlivých. Heller a kol. provedli NAC s 5-fluorouracilem + epirubicin + cyklofosfamid po dobu 6 týdnů u 88 pacientů s LABC a celková efektivní míra byla 78 %. Po 4 týdnech léčby docetaxelem u pacientů se špatnou odpovědí není přibližně 10 % pacientů stále citlivých. Kromě toho mnoho studií v Číně i mimo ni poukázalo na to, že účinek NAC u některých pacientek s LABC s pozitivním estrogenovým receptorem, zejména u pacientek s luminálním A po menopauze, je horší než u pacientek s negativním estrogenovým receptorem nebo s nadměrnou expresí Ki67. Ring a kol. léčili 435 případů rakoviny prsu pomocí NAC doxorubicinu/cyklofosfamidu nebo cyklofosfamidu/methotrexátu/fluorouracilu. Míra patologické kompletní remise byla 8,1 % u pacientek s pozitivními estrogenovými receptory a 21,6 % u pacientek s negativními estrogenovými receptory. Podobné výsledky byly získány v testu NSABP B-27, s poměrem 8,3 %, respektive 16,7 %. Současně Fashing a kol. zjistili, že patologická kompletní remise pacientů s relativně vysokým Ki67 po NAC s antracykliny v kombinaci s taxany byla vyšší než u pacientů s nízkým Ki67. Mnoho klinických studií v Číně také dosáhlo podobných výsledků; to znamená, že nízká exprese Ki67 ukazuje, že účinek NAC v LABC není dobrý.

Vzhledem k výše uvedené situaci někteří odborníci postupně zavádějí endokrinní terapii do NAC postmenopauzálních estrogenových receptorů pozitivních LABC, a to neoadjuvantní endokrinní terapii. V současné době je neoadjuvantní endokrinní terapie praktická a proveditelná u karcinomu prsu s velkými nádory a pozitivním hormonálním receptorem. Zároveň je účinnost inhibitorů aromatázy třetí generace lepší než tamoxifenu. Klinická studie Z1031 u 381 pacientek s postmenopauzálním karcinomem prsu s pozitivním estrogenovým receptorem ve stadiu II nebo III ve Spojených státech předběžně potvrdila, že inhibitory aromatázy třetí generace jsou v současnosti první volbou účinné neoadjuvantní endokrinní terapie postmenopauzálního karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem. U 30 % až 40 % pacientek s karcinomem prsu, které dostávají endokrinní terapii, však stále dochází k progresi onemocnění v důsledku lékové rezistence, což je pro pacienty s LABC velmi nevýhodné. Objevení se inhibitorů cyklin dependentní kinázy 4/6 dává těmto pacientům naději. V pokynech pro pokročilou rakovinu prsu Cardoso et al. navrhl, že by měla být preferována léčba první linie inhibitory aromatázy v kombinaci s inhibitory cyklin dependentní kinázy 4/6. Ve fázi II randomizované kontrolované studie zkoumající léčbu pokročilého karcinomu prsu s pozitivním estrogenovým receptorem a negativním na receptor 2 epidermálního růstového faktoru kombinací palbociklibu, inhibitoru cyklin dependentní kinázy 4/6, a letrozolu, inhibitoru aromatázy, výsledky zjistily, že první z nich může významně prodloužit přežití bez progrese pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory. Proto v únoru 2015 schválil americký Úřad pro kontrolu potravin a léčiv kombinaci palbociklibu a letrozolu pro léčbu první linie pokročilého karcinomu prsu s pozitivními hormonálními receptory. U inoperabilních pacientek s LABC, zejména těch, které nejsou citlivé na chemoterapii, však není jasné, zda lze kombinaci palbociklibu a letrozolu použít jako neoadjuvantní endokrinní terapii místo NAC. Ačkoli existuje relativně málo kontrolovaných studií o neoadjuvantní endokrinní terapii a NAC, existující důkazy naznačují, že vysoká hladina Ki67 v případech pozitivních na hormonální receptory naznačuje, že účinek chemoterapie je lepší než účinek endokrinní terapie, ale míra nežádoucích reakcí chemoterapie je vysoká, zejména u LABC nebo starších a nemohoucích pacientů, zatímco neoadjuvantní endokrinní terapie může dosáhnout podobného účinku jako NAC. Na účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem jako neoadjuvantní endokrinní terapie se proto stále vyplatí těšit. Protože principem endokrinní terapie je především navození zástavy nádorového buněčného cyklu vedoucí k apoptóze rakovinných buněk, je tedy účinek pomalejší než u chemoterapie. Navíc, zda účinnost může nahradit chemoterapii jako NAC u inoperabilních pacientů s LABC za účelem zlepšení míry operability, nebyla dosud plně prokázána.

Cílem této studie je proto provést prospektivní randomizovanou kontrolovanou klinickou studii fáze IV s použitím palbociklibu v kombinaci s letrozolem versus epirubicinu v kombinaci s cyklofosfamidem a sekvenčním docetaxelem jako NAC, aby se prokázala účinnost palbociklibu v kombinaci s letrozolem u pacientek s LABC s pozitivním estrogenovým receptorem po menopauze s nízkou hodnotou Ki67 výraz.