Palbociclib + letrozol versus epirubicine + cyclofosfamide en sequentiële docetaxel als neoadjuvante chemotherapie

Borstkanker is een van de meest voorkomende kwaadaardige tumoren bij vrouwen, goed voor 23% van alle kwaadaardige tumoren. Elk jaar wordt bij ongeveer 1,3 miljoen mensen borstkanker vastgesteld en sterven er ongeveer 400.000 mensen aan borstkanker. De totale mediane overlevingstijd van patiënten met borstkanker in een gevorderd stadium is slechts 2-3 jaar, en het overlevingspercentage na 5 jaar is slechts ongeveer 20%. Momenteel wordt bij een aanzienlijk aantal patiënten de diagnose LABC gesteld op het moment van de eerste diagnose. Vanwege het brede scala aan laesies of de slechte status van de lymfeklieren is chirurgische behandeling erg moeilijk en kunnen zelfs sommige patiënten niet worden geopereerd.

Met de ontwikkeling van neoadjuvante therapie voor tumoren is NAC een van de meest gebruikelijke en effectieve methoden geworden voor preoperatieve systemische behandeling van LABC. De 2018 V2-versie van de National Comprehensive Cancer Network-richtlijnen voor de diagnose van borstkanker stelt duidelijk dat preoperatieve chemotherapie voor LABC gebaseerd moet zijn op anthracyclines en kan worden gecombineerd met taxanen, maar ongeveer 20% van de LABC-patiënten is niet gevoelig voor dit protocol. Heller et al. voerde NAC uit met 5-fluorouracil + epirubicine + cyclofosfamide gedurende 6 weken bij 88 patiënten met LABC, en het totale effectieve percentage was 78%. Na 4 weken behandeling met docetaxel bij patiënten met een slechte respons, is ongeveer 10% van de patiënten nog steeds niet gevoelig. Bovendien hebben veel onderzoeken in en buiten China erop gewezen dat het NAC-effect bij sommige oestrogeenreceptor-positieve LABC-patiënten, vooral postmenopauzale luminale A-patiënten, erger is dan dat van oestrogeenreceptor-negatieve of Ki67-overexpressiepatiënten. Ring et al. behandelde 435 gevallen van borstkanker met NAC van doxorubicine/cyclofosfamide of cyclofosfamide/methotrexaat/fluorouracil. Het percentage pathologische volledige remissie was 8,1% bij oestrogeenreceptor-positieve patiënten en 21,6% bij oestrogeenreceptor-negatieve patiënten. Vergelijkbare resultaten werden verkregen in de NSABP B-27-test, met een verhouding van respectievelijk 8,3% en 16,7%. Tegelijkertijd, Fashing et al. vond dat de pathologische volledige remissie van patiënten met een relatief hoge Ki67 na NAC met anthracyclines in combinatie met taxanen hoger was dan die van patiënten met een lage Ki67. Veel klinische onderzoeken in China hebben vergelijkbare resultaten opgeleverd; dat wil zeggen, de lage expressie van Ki67 geeft aan dat het effect van NAC in LABC niet goed is.

Gezien de bovenstaande situatie introduceren sommige geleerden geleidelijk endocriene therapie in de NAC van postmenopauzale oestrogeenreceptor-positieve LABC, namelijk neoadjuvante endocriene therapie. Op dit moment is neoadjuvante endocriene therapie praktisch en haalbaar voor borstkanker met grote tumoren en een positieve hormoonreceptor. Tegelijkertijd is de werkzaamheid van de aromataseremmers van de derde generatie beter dan die van tamoxifen. Z1031 klinische studie van 381 patiënten met stadium II of III postmenopauzale oestrogeenreceptor-positieve borstkanker in de Verenigde Staten bevestigde voorlopig dat de derde generatie aromataseremmers momenteel de eerste keuze zijn voor effectieve neoadjuvante endocriene therapie voor postmenopauzale oestrogeenreceptor-positieve borstkanker. Echter, 30% tot 40% van de borstkankerpatiënten die endocriene therapie krijgen, hebben nog steeds ziekteprogressie als gevolg van geneesmiddelresistentie, wat zeer nadelig is voor LABC-patiënten. De opkomst van cycline-afhankelijke kinase 4/6-remmers heeft dergelijke patiënten hoop gegeven. In de richtlijnen voor gevorderde borstkanker, Cardoso et al. suggereerde dat een eerstelijnsbehandeling met aromataseremmers in combinatie met cycline-afhankelijke kinase 4/6-remmers de voorkeur verdient. In een gerandomiseerde, gecontroleerde fase II-studie naar de behandeling van oestrogeenreceptorpositieve en epidermale groeifactorreceptor-2-negatieve borstkanker in een gevorderd stadium door een combinatie van palbociclib, een cycline-afhankelijke kinase 4/6-remmer, en letrozol, een aromataseremmer, werd de de resultaten toonden aan dat de eerste de progressievrije overleving van hormoonreceptor-positieve geavanceerde borstkanker aanzienlijk kon verlengen. Daarom keurde de Amerikaanse Food and Drug Administration in februari 2015 de combinatie van palbociclib en letrozol goed voor de eerstelijnsbehandeling van hormoonreceptorpositieve borstkanker in een gevorderd stadium. Voor inoperabele LABC-patiënten, vooral degenen die niet gevoelig zijn voor chemotherapie, is het echter niet duidelijk of de combinatie van palbociclib en letrozol kan worden gebruikt als neoadjuvante endocriene therapie in plaats van NAC. Hoewel er relatief weinig gecontroleerde onderzoeken zijn naar neoadjuvante endocriene therapie en NAC, suggereert het bestaande bewijs dat het hoge niveau van Ki67 in hormoonreceptor-positieve gevallen aangeeft dat het effect van chemotherapie beter is dan dat van endocriene therapie, maar het aantal bijwerkingen van chemotherapie is hoog, vooral voor LABC of oudere en zwakke patiënten, terwijl neoadjuvante endocriene therapie een vergelijkbaar effect kan bereiken als NAC. Daarom is de werkzaamheid van palbociclib in combinatie met letrozol als neoadjuvante endocriene therapie nog steeds de moeite waard om naar uit te kijken. Omdat het principe van endocriene therapie voornamelijk het stoppen van de tumorcelcyclus is, wat leidt tot apoptose van kankercellen, is het effect dus langzamer dan dat van chemotherapie. Bovendien is nog niet volledig bewezen of de werkzaamheid chemotherapie als NAC kan vervangen bij inoperabele LABC-patiënten om de mate van operabiliteit te verbeteren.

Daarom heeft deze studie tot doel de prospectieve gerandomiseerde gecontroleerde fase IV klinische studie uit te voeren met palbociclib gecombineerd met letrozol versus epirubicine gecombineerd met cyclofosfamide en sequentiële docetaxel als NAC om de werkzaamheid van palbociclib gecombineerd met letrozol te bewijzen bij postmenopauzale oestrogeenreceptor-positieve LABC-patiënten met lage Ki67. uitdrukking.