Palbociclib + Letrozolo Versus Epirubicina + Ciclofosfamide e Docetaxel sequenziale come chemioterapia neoadiuvante

Il cancro del resto è uno dei tumori maligni più diffusi nelle donne, rappresentando il 23% di tutti i tumori maligni. Ogni anno nel mondo a circa 1,3 milioni di persone viene diagnosticato il cancro al seno e circa 400.000 persone muoiono di cancro al seno. Il tempo di sopravvivenza mediano complessivo delle pazienti con carcinoma mammario avanzato è di soli 2-3 anni e il tasso di sopravvivenza a 5 anni è solo del 20% circa. Attualmente, un numero considerevole di pazienti viene diagnosticato come LABC al momento della diagnosi iniziale. A causa dell'ampia gamma di lesioni o del cattivo stato dei linfonodi, il trattamento chirurgico è molto difficile e persino alcuni pazienti non possono essere operati.

Con lo sviluppo della terapia neoadiuvante per i tumori, la NAC è diventata uno dei metodi più comuni ed efficaci per il trattamento sistemico preoperatorio dei LABC. La versione 2018 V2 delle linee guida del National Comprehensive Cancer Network per la diagnosi del cancro al seno afferma chiaramente che la chemioterapia preoperatoria per LABC dovrebbe essere basata su antracicline e può essere combinata con taxani, ma circa il 20% dei pazienti con LABC non è sensibile a questo protocollo. Heler et al. ha eseguito NAC con 5-fluorouracile + epirubicina + ciclofosfamide per 6 settimane in 88 pazienti con LABC e il tasso effettivo totale è stato del 78%. Dopo 4 settimane di trattamento con docetaxel in pazienti con scarsa risposta, circa il 10% dei pazienti non è ancora sensibile. Inoltre, molti studi all'interno e all'esterno della Cina hanno sottolineato che l'effetto NAC in alcuni pazienti LABC positivi al recettore degli estrogeni, in particolare i pazienti A luminali in postmenopausa, è peggiore di quello dei pazienti negativi al recettore degli estrogeni o con sovraespressione di Ki67. Anello et al. trattato 435 casi di carcinoma mammario con NAC di doxorubicina/ciclofosfamide o ciclofosfamide/metotrexato/fluorouracile. Il tasso di remissione patologica completa è stato dell'8,1% nei pazienti positivi al recettore degli estrogeni e del 21,6% nei pazienti negativi al recettore degli estrogeni. Risultati simili sono stati ottenuti nel test NSABP B-27, con un rapporto rispettivamente dell'8,3% e del 16,7%. Allo stesso tempo, Fashing et al. hanno scoperto che la remissione patologica completa dei pazienti con Ki67 relativamente alto dopo NAC con antracicline combinate con taxani era superiore a quella dei pazienti con Ki67 basso. Anche molti studi clinici in Cina hanno ottenuto risultati simili; cioè, la bassa espressione di Ki67 indica che l'effetto di NAC in LABC non è buono.

Considerando la situazione di cui sopra, alcuni studiosi introducono gradualmente la terapia endocrina nel NAC dei LABC positivi al recettore degli estrogeni in postmenopausa, ovvero la terapia endocrina neoadiuvante. Allo stato attuale, la terapia endocrina neoadiuvante è pratica e fattibile per il cancro al seno con tumori di grandi dimensioni e recettore ormonale positivo. Allo stesso tempo, l'efficacia degli inibitori dell'aromatasi di terza generazione è migliore di quella del tamoxifene. Lo studio clinico Z1031 condotto negli Stati Uniti su 381 pazienti con carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni postmenopausale in stadio II o III ha confermato in via preliminare che gli inibitori dell'aromatasi di terza generazione sono attualmente la prima scelta di terapia endocrina neoadiuvante efficace per il carcinoma mammario positivo al recettore degli estrogeni in postmenopausa. Tuttavia, dal 30% al 40% dei pazienti con carcinoma mammario sottoposti a terapia endocrina ha ancora una progressione della malattia a causa della resistenza ai farmaci, il che è molto svantaggioso per i pazienti con LABC. L'emergere di inibitori della chinasi 4/6 dipendenti dalla ciclina ha dato speranza a tali pazienti. Nelle linee guida per il carcinoma mammario avanzato, Cardoso et al. suggerito che dovrebbe essere preferito un trattamento di prima linea con inibitori dell'aromatasi combinati con inibitori della chinasi 4/6 dipendenti dalla ciclina. In uno studio controllato randomizzato di fase II per esplorare il trattamento del carcinoma mammario avanzato positivo al recettore degli estrogeni e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico 2 mediante la combinazione di palbociclib, un inibitore della chinasi 4/6 dipendente dalla ciclina, e letrozolo, un inibitore dell'aromatasi, il i risultati hanno scoperto che il primo potrebbe prolungare in modo significativo la sopravvivenza libera da progressione del carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale. Pertanto, nel febbraio 2015, la Food and Drug Administration degli Stati Uniti ha approvato la combinazione di palbociclib e letrozolo per il trattamento di prima linea del carcinoma mammario avanzato positivo al recettore ormonale. Tuttavia, per i pazienti LABC inoperabili, in particolare quelli che non sono sensibili alla chemioterapia, non è chiaro se la combinazione di palbociclib e letrozolo possa essere utilizzata come terapia endocrina neoadiuvante al posto della NAC. Sebbene esistano relativamente pochi studi controllati sulla terapia endocrina neoadiuvante e sulla NAC, le prove esistenti suggeriscono che l'alto livello di Ki67 nei casi positivi ai recettori ormonali indica che l'effetto della chemioterapia è migliore di quello della terapia endocrina, ma il tasso di reazioni avverse di la chemioterapia è elevata, specialmente per i LABC o per i pazienti più anziani e infermi, mentre la terapia endocrina neoadiuvante può ottenere un effetto simile alla NAC. Pertanto, l'efficacia di palbociclib in combinazione con letrozolo come terapia endocrina neoadiuvante è ancora degna di attesa. Poiché il principio della terapia endocrina è principalmente quello di indurre l'arresto del ciclo delle cellule tumorali, portando all'apoptosi delle cellule tumorali, quindi l'effetto è più lento di quello della chemioterapia. Inoltre, non è stata ancora pienamente dimostrata se l'efficacia possa sostituire la chemioterapia come NAC nei pazienti LABC inoperabili per migliorare il tasso di operabilità.

Pertanto, questo studio mira a condurre lo studio clinico prospettico randomizzato controllato di fase IV utilizzando palbociclib in combinazione con letrozolo rispetto a epirubicina in combinazione con ciclofosfamide e docetaxel sequenziale come NAC per dimostrare l'efficacia di palbociclib in combinazione con letrozolo nelle pazienti LABC positive al recettore degli estrogeni in postmenopausa con basso Ki67 espressione.