Палбоциклиб + летрозол в сравнении с эпирубицином + циклофосфамидом и последовательным доцетакселом в качестве неоадъювантной химиотерапии

Рак молочной железы является одной из самых распространенных злокачественных опухолей у женщин, составляя 23% всех злокачественных опухолей. Ежегодно в мире у примерно 1,3 миллиона человек диагностируется рак молочной железы, и примерно 400 000 человек умирают от рака молочной железы. Общая медиана выживаемости пациентов с распространенным раком молочной железы составляет всего 2-3 года, а 5-летняя выживаемость составляет всего около 20%. В настоящее время значительное число пациентов диагностируется как LABC во время первоначальной диагностики. Из-за широкого спектра поражений или плохого состояния лимфатических узлов хирургическое лечение очень затруднено, и даже некоторые пациенты не могут быть оперированы.

С развитием неоадъювантной терапии опухолей НАК стал одним из наиболее распространенных и эффективных методов предоперационного системного лечения РБРМ. В версии 2 руководства Национальной комплексной онкологической сети 2018 года по диагностике рака молочной железы четко указано, что предоперационная химиотерапия при LABC должна быть основана на антрациклинах и может сочетаться с таксанами, но около 20% пациентов с LABC не чувствительны к этому протоколу. Хеллер и др. выполнили NAC с 5-фторурацилом + эпирубицином + циклофосфамидом в течение 6 недель у 88 пациентов с LABC, и общая эффективная частота составила 78%. После 4 недель лечения доцетакселом у пациентов с плохим ответом приблизительно 10% пациентов все еще не чувствительны. Кроме того, многие исследования в Китае и за его пределами показали, что эффект NAC у некоторых пациентов с рецептором эстрогена LABC, особенно у пациентов с просветом А в постменопаузе, хуже, чем у пациентов с отрицательным рецептором эстрогена или с гиперэкспрессией Ki67. Ринг и др. пролечили 435 случаев рака молочной железы с помощью NAC доксорубицина/циклофосфамида или циклофосфамида/метотрексата/фторурацила. Частота патологической полной ремиссии составила 8,1% у пациентов с положительными рецепторами эстрогена и 21,6% у пациентов с отрицательными рецепторами эстрогена. Аналогичные результаты были получены в тесте НСАБП Б-27 с соотношением 8,3% и 16,7% соответственно. Одновременно Фашинг и соавт. обнаружили, что патологическая полная ремиссия у пациентов с относительно высоким Ki67 после NAC с антрациклинами в сочетании с таксанами была выше, чем у пациентов с низким Ki67. Аналогичные результаты были получены во многих клинических исследованиях в Китае; то есть низкая экспрессия Ki67 указывает на то, что эффект NAC в LABC не является хорошим.

Учитывая вышеизложенное, некоторые ученые постепенно вводят эндокринную терапию в NAC постменопаузальных эстроген-рецептор-положительных МЖРК, а именно неоадъювантную эндокринную терапию. В настоящее время неоадъювантная эндокринная терапия практична и возможна при раке молочной железы с большими опухолями и положительным гормональным рецептором. В то же время эффективность ингибиторов ароматазы третьего поколения лучше, чем у тамоксифена. Клиническое исследование Z1031 с участием 381 пациентки с постменопаузальным эстроген-рецептор-положительным раком молочной железы II или III стадии в США предварительно подтвердило, что ингибиторы ароматазы третьего поколения в настоящее время являются первым выбором эффективной неоадъювантной эндокринной терапии постменопаузального эстроген-рецептор-позитивного рака молочной железы. Однако у 30-40% больных раком молочной железы, получающих эндокринную терапию, все еще наблюдается прогрессирование заболевания из-за лекарственной устойчивости, что очень неблагоприятно для больных LABC. Появление ингибиторов циклинзависимой киназы 4/6 дало таким пациентам надежду. В рекомендациях по распространенному раку молочной железы Cardoso et al. предположили, что лечение первой линии ингибиторами ароматазы в сочетании с ингибиторами циклинзависимой киназы 4/6 должно быть предпочтительным. В рандомизированном контролируемом исследовании фазы II для изучения лечения прогрессирующего рака молочной железы, положительного по рецептору эстрогена и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста-2, с помощью комбинации палбоциклиба, ингибитора циклинзависимой киназы 4/6, и летрозола, ингибитора ароматазы, результаты показали, что первый может значительно продлить выживаемость без прогрессирования распространенного рака молочной железы, положительного по гормональным рецепторам. Поэтому в феврале 2015 г. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило комбинацию палбоциклиба и летрозола для лечения первой линии распространенного рака молочной железы, положительного по гормональным рецепторам. Однако для неоперабельных пациентов с LABC, особенно для тех, кто не чувствителен к химиотерапии, неясно, можно ли использовать комбинацию палбоциклиба и летрозола в качестве неоадъювантной эндокринной терапии вместо NAC. Хотя существует относительно немного контролируемых исследований неоадъювантной эндокринной терапии и NAC, имеющиеся данные свидетельствуют о том, что высокий уровень Ki67 в случаях с положительными гормональными рецепторами указывает на то, что эффект химиотерапии лучше, чем эффект эндокринной терапии, но частота побочных реакций химиотерапия является высокой, особенно для LABC или пожилых и немощных пациентов, в то время как неоадъювантная эндокринная терапия может дать эффект, аналогичный NAC. Таким образом, эффективность палбоциклиба в сочетании с летрозолом в качестве неоадъювантной эндокринной терапии по-прежнему заслуживает внимания. Поскольку принцип эндокринной терапии в основном заключается в том, чтобы вызвать остановку цикла опухолевых клеток, что приводит к апоптозу раковых клеток, поэтому эффект медленнее, чем у химиотерапии. Кроме того, до сих пор полностью не доказано, может ли эффективность заменить химиотерапию в качестве NAC у неоперабельных пациентов с LABC для повышения частоты операций.

Таким образом, это исследование направлено на проведение проспективного рандомизированного контролируемого клинического исследования IV фазы с использованием палбоциклиба в сочетании с летрозолом по сравнению с эпирубицином в сочетании с циклофосфамидом и последовательным доцетакселом в качестве NAC, чтобы доказать эффективность палбоциклиба в сочетании с летрозолом у пациенток с положительным рецептором эстрогена в постменопаузе LABC с низким Ki67. выражение.