Palbociclib + Letrozol Versus Epirubicin + Cyclophosphamid og Sequential Docetaxel som Neoadjuverende Kemoterapi

reast cancer er en af ​​de mest udbredte maligne tumorer hos kvinder, der tegner sig for 23% af alle ondartede tumorer. Cirka 1,3 millioner mennesker diagnosticeres med brystkræft hvert år i verden, og cirka 400.000 mennesker dør af brystkræft. Den samlede mediane overlevelsestid for patienter med fremskreden brystkræft er kun 2-3 år, og 5-års overlevelsesraten er kun omkring 20%. På nuværende tidspunkt er et betydeligt antal patienter diagnosticeret som LABC på tidspunktet for den første diagnose. På grund af den brede vifte af læsioner eller dårlig lymfeknudestatus er kirurgisk behandling meget vanskelig, og selv nogle patienter kan ikke opereres.

Med udviklingen af ​​neoadjuverende terapi til tumorer er NAC blevet en af ​​de mest almindelige og effektive metoder til præoperativ systemisk behandling af LABC. 2018 V2-versionen af ​​National Comprehensive Cancer Networks retningslinjer for brystkræftdiagnostik siger klart, at præoperativ kemoterapi til LABC bør være baseret på antracykliner og kan kombineres med taxaner, men omkring 20 % af LABC-patienter er ikke følsomme over for denne protokol. Heller et al. udførte NAC med 5-fluorouracil + epirubicin + cyclophosphamid i 6 uger hos 88 patienter med LABC, og den samlede effektive rate var 78%. Efter 4 ugers docetaxelbehandling hos patienter med dårligt respons er ca. 10 % af patienterne stadig ikke følsomme. Derudover har mange undersøgelser i og uden for Kina påpeget, at NAC-effekten hos nogle østrogenreceptor-positive LABC-patienter, især postmenopausale luminale A-patienter, er værre end hos østrogenreceptornegative eller Ki67-overekspressionspatienter. Ring et al. behandlet 435 tilfælde af brystkræft med NAC af doxorubicin/cyclophosphamid eller cyclophosphamid/methotrexat/fluorouracil. Patologisk fuldstændig remissionsrate var 8,1 % hos østrogenreceptor-positive patienter og 21,6 % hos østrogenreceptornegative patienter. Lignende resultater blev opnået i NSABP B-27 test, med forholdet på henholdsvis 8,3 % og 16,7 %. Samtidig har Fashing et al. fandt, at den patologiske fuldstændige remission af patienter med relativt høj Ki67 efter NAC med antracykliner kombineret med taxaner var højere end hos patienter med lav Ki67. Mange kliniske undersøgelser i Kina har også opnået lignende resultater; det vil sige, at det lave udtryk af Ki67 indikerer, at effekten af ​​NAC i LABC ikke er god.

I betragtning af ovenstående situation introducerer nogle forskere gradvist endokrin terapi i NAC af postmenopausal østrogenreceptor-positiv LABC, nemlig neoadjuverende endokrin terapi. På nuværende tidspunkt er neoadjuverende endokrin terapi praktisk og gennemførlig for brystkræft med store tumorer og positiv hormonreceptor. Samtidig er virkningen af ​​tredje generations aromatasehæmmere bedre end tamoxifens. Z1031 kliniske forsøg med 381 patienter med stadium II eller III postmenopausal østrogenreceptorpositiv brystkræft i USA bekræftede foreløbigt, at tredjegenerationsaromatasehæmmere i øjeblikket er førstevalg af effektiv neoadjuverende endokrin terapi til postmenopausal østrogenreceptorpositiv brystkræft. Imidlertid har 30 % til 40 % af brystkræftpatienter, der modtager endokrin behandling, stadig sygdomsprogression på grund af lægemiddelresistens, hvilket er meget ufordelagtigt for LABC-patienter. Fremkomsten af ​​cyclinafhængige kinase 4/6-hæmmere har givet håb til sådanne patienter. I retningslinjerne for fremskreden brystkræft har Cardoso et al. foreslog, at en førstelinjebehandling med aromatasehæmmere kombineret med cyclinafhængige kinase 4/6-hæmmere skulle foretrækkes. I et fase II randomiseret kontrolleret forsøg for at udforske behandlingen af ​​østrogenreceptorpositiv og epidermal vækstfaktorreceptor-2-negativ fremskreden brystkræft ved kombination af palbociclib, en cyclinafhængig kinase 4/6-hæmmer, og letrozol, en aromatasehæmmer, resultater viste, at førstnævnte signifikant kunne forlænge progressionsfri overlevelse af hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft. Derfor godkendte US Food and Drug Administration i februar 2015 kombinationen af ​​palbociclib og letrozol til førstelinjebehandling af hormonreceptor-positiv fremskreden brystkræft. For inoperable LABC-patienter, især dem, der ikke er følsomme over for kemoterapi, er det imidlertid ikke klart, om kombinationen af ​​palbociclib og letrozol kan bruges som en neoadjuverende endokrin behandling i stedet for NAC. Selvom der er relativt få kontrollerede undersøgelser af neoadjuverende endokrin terapi og NAC, tyder den eksisterende evidens på, at det høje niveau af Ki67 i hormonreceptor-positive tilfælde indikerer, at effekten af ​​kemoterapi er bedre end ved endokrin terapi, men bivirkningsraten på kemoterapi er høj, især for LABC eller ældre og svagelige patienter, mens neoadjuverende endokrin behandling kan opnå lignende effekt som NAC. Derfor er effekten af ​​palbociclib kombineret med letrozol som neoadjuverende endokrin behandling stadig værd at se frem til. Fordi princippet for endokrin terapi hovedsageligt er at inducere tumorcellecyklusstop, hvilket fører til apoptose af kræftceller, så effekten er langsommere end kemoterapi. Desuden er det endnu ikke fuldt ud bevist, hvorvidt effekten kan erstatte kemoterapi som NAC hos inoperable LABC-patienter for at forbedre operabilitetsraten.

Derfor sigter dette forsøg på at udføre det prospektive randomiserede, kontrollerede fase IV kliniske forsøg med palbociclib kombineret med letrozol versus epirubicin kombineret med cyclophosphamid og sekventiel docetaxel som NAC for at bevise effektiviteten af ​​palbociclib kombineret med letrozol hos postmenopausale patienter med lav østrogen-receptor for KiLA7-receptorer. udtryk.