Palbocyklib + letrozol kontra epirubicyna + cyklofosfamid i sekwencyjny docetaksel jako chemioterapia neoadiuwantowa

Rak jelita grubego jest jednym z najczęściej występujących nowotworów złośliwych u kobiet, stanowiąc 23% wszystkich nowotworów złośliwych. Każdego roku na świecie diagnozuje się raka piersi u około 1,3 miliona osób, a około 400 000 osób umiera z powodu raka piersi. Ogólna mediana czasu przeżycia pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi wynosi zaledwie 2-3 lata, a 5-letni wskaźnik przeżywalności to tylko około 20%. Obecnie znaczna liczba pacjentów jest diagnozowana jako LABC w momencie wstępnego rozpoznania. Ze względu na szeroki zakres zmian lub zły stan węzłów chłonnych leczenie operacyjne jest bardzo trudne, a nawet niektórych pacjentów nie da się operować.

Wraz z rozwojem terapii neoadjuwantowej nowotworów NAC stała się jedną z najpowszechniejszych i najskuteczniejszych metod przedoperacyjnego leczenia systemowego LABC. Wersja 2018 V2 wytycznych National Comprehensive Cancer Network dotyczących diagnostyki raka piersi wyraźnie stwierdza, że ​​przedoperacyjna chemioterapia LABC powinna opierać się na antracyklinach i może być łączona z taksanami, ale około 20% pacjentów z LABC nie jest wrażliwych na ten protokół. Heller i in. przeprowadzili NAC z 5-fluorouracylem + epirubicyną + cyklofosfamidem przez 6 tygodni u 88 pacjentów z LABC, a całkowity wskaźnik skuteczności wyniósł 78%. Po 4 tygodniach leczenia docetakselem u pacjentów ze słabą odpowiedzią około 10% pacjentów nadal nie jest nadwrażliwych. Ponadto wiele badań przeprowadzonych w Chinach i poza nimi wykazało, że efekt NAC u niektórych pacjentek z LABC z dodatnim receptorem estrogenowym, zwłaszcza u pacjentek z prześwitem A po menopauzie, jest gorszy niż u pacjentek z ujemnym receptorem estrogenowym lub pacjentkami z nadekspresją Ki67. Pierścień i in. wyleczyli 435 przypadków raka piersi za pomocą NAC doksorubicyny/cyklofosfamidu lub cyklofosfamidu/metotreksatu/fluorouracylu. Odsetek całkowitej remisji patologicznej wyniósł 8,1% u pacjentek z ekspresją receptorów estrogenowych i 21,6% u pacjentek bez receptorów estrogenowych. Podobne wyniki uzyskano w teście NSABP B-27 ze współczynnikiem odpowiednio 8,3% i 16,7%. Jednocześnie Fashing i in. stwierdzili, że patologiczna całkowita remisja pacjentów ze stosunkowo wysokim Ki67 po NAC z antracyklinami w połączeniu z taksanami była wyższa niż u pacjentów z niskim Ki67. Podobne wyniki uzyskano również w wielu badaniach klinicznych w Chinach; to znaczy, niska ekspresja Ki67 wskazuje, że wpływ NAC na LABC nie jest dobry.

Biorąc pod uwagę powyższą sytuację, niektórzy badacze stopniowo wprowadzają terapię hormonalną do NAC pomenopauzalnych LABC z dodatnim receptorem estrogenowym, czyli neoadiuwantową terapię hormonalną. Obecnie neoadiuwantowa terapia hormonalna jest praktyczna i wykonalna w przypadku raka piersi z dużymi guzami i dodatnim receptorem hormonalnym. Jednocześnie skuteczność inhibitorów aromatazy III generacji jest lepsza niż tamoksyfenu. Badanie kliniczne Z1031 z udziałem 381 pacjentek z pomenopauzalnym rakiem piersi z dodatnim receptorem estrogenowym w stadium II lub III w Stanach Zjednoczonych wstępnie potwierdziło, że inhibitory aromatazy trzeciej generacji są obecnie lekiem pierwszego wyboru w skutecznej neoadiuwantowej terapii hormonalnej w przypadku raka piersi po menopauzie z dodatnim receptorem estrogenowym. Jednak u 30% do 40% pacjentek z rakiem piersi otrzymujących terapię hormonalną nadal występuje progresja choroby z powodu lekooporności, co jest bardzo niekorzystne dla pacjentów z LABC. Pojawienie się cyklinozależnych inhibitorów kinazy 4/6 dało nadzieję takim pacjentom. W wytycznych dotyczących zaawansowanego raka piersi Cardoso i in. zasugerowali, że preferowane powinno być leczenie pierwszego rzutu inhibitorami aromatazy w połączeniu z cyklinozależnymi inhibitorami kinazy 4/6. W randomizowanym, kontrolowanym badaniu fazy II mającym na celu zbadanie leczenia zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptora estrogenowego i receptora naskórkowego czynnika wzrostu 2 z ujemnym za pomocą skojarzenia palbocyklibu, inhibitora kinazy cyklinozależnej 4/6, i letrozolu, inhibitora aromatazy, wyniki wykazały, że ten pierwszy może znacznie przedłużyć przeżycie wolne od progresji zaawansowanego raka piersi z dodatnim receptorem hormonalnym. Dlatego w lutym 2015 roku amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków zatwierdziła połączenie palbocyklibu i letrozolu do leczenia pierwszego rzutu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych. Jednak w przypadku nieoperacyjnych pacjentów z LABC, zwłaszcza tych, którzy nie są wrażliwi na chemioterapię, nie jest jasne, czy połączenie palbocyklibu i letrozolu może być stosowane jako neoadjuwantowa hormonoterapia zamiast NAC. Chociaż istnieje stosunkowo niewiele kontrolowanych badań nad neoadiuwantową terapią hormonalną i NAC, istniejące dowody sugerują, że wysoki poziom Ki67 w przypadkach dodatnich receptorów hormonalnych wskazuje, że efekt chemioterapii jest lepszy niż w przypadku terapii hormonalnej, ale częstość działań niepożądanych chemioterapia jest wysoka, zwłaszcza w przypadku LABC lub starszych i niedołężnych pacjentów, podczas gdy neoadiuwantowa terapia hormonalna może osiągnąć podobny efekt jak NAC. Dlatego nadal warto oczekiwać skuteczności skojarzenia palbocyklibu z letrozolem jako neoadjuwantowej terapii hormonalnej. Ponieważ zasada terapii hormonalnej polega głównie na wywołaniu zatrzymania cyklu komórkowego guza, co prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych, więc efekt jest wolniejszy niż chemioterapia. Ponadto nie zostało jeszcze w pełni udowodnione, czy skuteczność może zastąpić chemioterapię jako NAC u nieoperacyjnych pacjentów z LABC w celu poprawy wskaźnika operacyjności.

Dlatego niniejsze badanie ma na celu przeprowadzenie prospektywnego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego IV fazy z zastosowaniem palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem w porównaniu z epirubicyną w skojarzeniu z cyklofosfamidem i sekwencyjnym docetakselem jako NAC w celu udowodnienia skuteczności palbocyklibu w skojarzeniu z letrozolem u pacjentek z LABC po menopauzie z dodatnim receptorem estrogenowym i niskim Ki67 wyrażenie.