Palbociclib + Letrozol versus Epirubicin + Cyclophosphamid und sequentielles Docetaxel als neoadjuvante Chemotherapie

Brustkrebs ist einer der häufigsten bösartigen Tumore bei Frauen und macht 23 % aller bösartigen Tumore aus. Jedes Jahr wird weltweit bei etwa 1,3 Millionen Menschen Brustkrebs diagnostiziert, und etwa 400.000 Menschen sterben an Brustkrebs. Die mediane Gesamtüberlebenszeit von Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs beträgt nur 2-3 Jahre und die 5-Jahres-Überlebensrate nur etwa 20 %. Derzeit wird bei einer beträchtlichen Anzahl von Patienten LABC zum Zeitpunkt der Erstdiagnose diagnostiziert. Aufgrund der Vielzahl von Läsionen oder des schlechten Lymphknotenstatus ist eine chirurgische Behandlung sehr schwierig, und sogar einige Patienten können nicht operiert werden.

Mit der Entwicklung der neoadjuvanten Therapie von Tumoren hat sich NAC zu einer der häufigsten und effektivsten Methoden zur präoperativen systemischen Behandlung von LABC entwickelt. Die V2-Version 2018 der Richtlinien des National Comprehensive Cancer Network für die Brustkrebsdiagnose besagt eindeutig, dass die präoperative Chemotherapie für LABC auf Anthrazyklinen basieren sollte und mit Taxanen kombiniert werden kann, aber etwa 20 % der LABC-Patienten reagieren nicht auf dieses Protokoll. Helleret al. führten NAC mit 5-Fluorouracil + Epirubicin + Cyclophosphamid für 6 Wochen bei 88 Patienten mit LABC durch, und die effektive Gesamtrate betrug 78 %. Nach 4-wöchiger Behandlung mit Docetaxel bei Patienten mit schlechtem Ansprechen sind etwa 10 % der Patienten immer noch nicht empfindlich. Darüber hinaus haben viele Studien in und außerhalb Chinas darauf hingewiesen, dass die NAC-Wirkung bei einigen Östrogenrezeptor-positiven LABC-Patienten, insbesondere postmenopausalen Luminal-A-Patienten, schlimmer ist als die von Östrogenrezeptor-negativen oder Ki67-Überexpressionspatienten. Ringet al. behandelten 435 Fälle von Brustkrebs mit NAC von Doxorubicin/Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil. Die pathologische Komplettremissionsrate betrug 8,1 % bei Östrogenrezeptor-positiven Patienten und 21,6 % bei Östrogenrezeptor-negativen Patienten. Ähnliche Ergebnisse wurden im NSABP B-27-Test mit einem Verhältnis von 8,3 % bzw. 16,7 % erhalten. Gleichzeitig haben Fashing et al. fanden heraus, dass die pathologische vollständige Remission von Patienten mit relativ hohem Ki67 nach NAC mit Anthrazyklinen in Kombination mit Taxanen höher war als die von Patienten mit niedrigem Ki67. Auch viele klinische Studien in China haben ähnliche Ergebnisse erzielt; das heißt, die geringe Expression von Ki67 zeigt an, dass die Wirkung von NAC in LABC nicht gut ist.

In Anbetracht der obigen Situation führen einige Wissenschaftler schrittweise eine endokrine Therapie in die NAC von postmenopausalen Östrogenrezeptor-positiven LABC ein, nämlich die neoadjuvante endokrine Therapie. Derzeit ist eine neoadjuvante endokrine Therapie bei Brustkrebs mit großen Tumoren und positivem Hormonrezeptor praktikabel und durchführbar. Gleichzeitig ist die Wirksamkeit der Aromatasehemmer der dritten Generation besser als die von Tamoxifen. Die klinische Studie Z1031 mit 381 Patientinnen mit postmenopausalen Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs im Stadium II oder III in den Vereinigten Staaten bestätigte vorläufig, dass die Aromatasehemmer der dritten Generation derzeit die erste Wahl einer wirksamen neoadjuvanten endokrinen Therapie für postmenopausalen Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs sind. Bei 30 bis 40 % der Brustkrebspatientinnen, die eine endokrine Therapie erhalten, kommt es jedoch immer noch zu einer Krankheitsprogression aufgrund von Arzneimittelresistenzen, was für LABC-Patientinnen sehr nachteilig ist. Das Aufkommen von Cyclin-abhängigen Kinase-4/6-Inhibitoren hat solchen Patienten Hoffnung gegeben. In den Leitlinien für fortgeschrittenen Brustkrebs haben Cardoso et al. schlugen vor, dass eine Erstlinienbehandlung mit Aromatasehemmern in Kombination mit Cyclin-abhängigen Kinase-4/6-Hemmern bevorzugt werden sollte. In einer randomisierten kontrollierten Phase-II-Studie zur Erforschung der Behandlung von Östrogenrezeptor-positivem und epidermalem Wachstumsfaktor-Rezeptor-2-negativem fortgeschrittenem Brustkrebs durch Kombination von Palbociclib, einem Cyclin-abhängigen Kinase-4/6-Hemmer, und Letrozol, einem Aromatase-Hemmer Die Ergebnisse zeigten, dass Ersteres das progressionsfreie Überleben von Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs signifikant verlängern könnte. Daher hat die US Food and Drug Administration im Februar 2015 die Kombination von Palbociclib und Letrozol für die Erstlinienbehandlung von Hormonrezeptor-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs zugelassen. Ob die Kombination von Palbociclib und Letrozol als neoadjuvante endokrine Therapie anstelle von NAC eingesetzt werden kann, ist jedoch für inoperable LABC-Patienten, insbesondere solche, die nicht auf eine Chemotherapie ansprechen, nicht klar. Obwohl es relativ wenige kontrollierte Studien zur neoadjuvanten endokrinen Therapie und NAC gibt, deutet die vorhandene Evidenz darauf hin, dass der hohe Ki67-Spiegel in Hormonrezeptor-positiven Fällen darauf hindeutet, dass die Wirkung der Chemotherapie besser ist als die der endokrinen Therapie, aber die Nebenwirkungsrate geringer ist Die Chemotherapie ist hoch, insbesondere bei LABC oder älteren und gebrechlichen Patienten, während eine neoadjuvante endokrine Therapie eine ähnliche Wirkung wie NAC erzielen kann. Daher ist die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Letrozol als neoadjuvante endokrine Therapie weiterhin gespannt. Da das Prinzip der endokrinen Therapie hauptsächlich darin besteht, einen Stillstand des Tumorzellzyklus zu induzieren, was zur Apoptose von Krebszellen führt, ist die Wirkung langsamer als die einer Chemotherapie. Darüber hinaus ist noch nicht vollständig belegt, ob die Wirksamkeit eine Chemotherapie als NAC bei inoperablen LABC-Patienten ersetzen kann, um die Operabilitätsrate zu verbessern.

Daher zielt diese Studie darauf ab, die prospektive, randomisierte, kontrollierte klinische Phase-IV-Studie mit Palbociclib in Kombination mit Letrozol versus Epirubicin in Kombination mit Cyclophosphamid und sequentiellem Docetaxel als NAC durchzuführen, um die Wirksamkeit von Palbociclib in Kombination mit Letrozol bei postmenopausalen Östrogenrezeptor-positiven LABC-Patienten mit niedrigem Ki67 nachzuweisen Ausdruck.