Gentamysiinin optimointi JEB:ssä

PERUSTELUT:

Herlitzin junktional epidermolysis bullosa (H-JEB), parantumaton ja kuolemaan johtava perinnöllinen ihosairaus, johtuu LAMA3-, LAMB3- ja LAMC2-mutaatioista. Nämä mutaatiot johtavat laminiini 332:n ja epidermaalisen ja ihon kiinnittymisen vähenemiseen. 85 %:lla JEB-potilaista on nonsense-mutaatioita LAMA3:ssa, LAMB3:ssa tai LAMC2:ssa, mikä viittaa siihen, että H-JEB on ensisijainen terapeuttinen kohde nonsense-suppressioterapiassa. Tutkijat osoittivat äskettäin kolmella potilaalla, että paikallinen gentamysiini loi uuden ja vakaan laminiinin 332:n dermaali-epidermaalisessa liitoksessa (DEJ) ja paransi myös haavan sulkeutumista ja ihon laatua. Lisäksi nämä alustavat tutkimukset osoittivat, että suonensisäinen gentamysiini indusoi myös laminiini 332:ta ja paransi ohimenevästi potilaiden kliinisiä tuloksia. Mitään epämiellyttäviä sivuvaikutuksia ei ilmennyt. Tutkijat ehdottavat suonensisäisen gentamysiinihoidon optimointia, mukaan lukien annos- ja infuusioaikataulut terapeuttisen tuloksen parantamiseksi.

TOIMENPITEET:

JEB-potilailla, joilla on nonsense-mutaatioita, tehdään kaksi tutkimussuunnitelmaa:

A. Lyhytaikainen päivittäinen IV gentamysiinitutkimus: Kolme minkä ikäistä potilasta, joilla on LAMA3- ja LAMB3-geenien nonsense-mutaatio(e)sta johtuva JEB, saavat suonensisäistä gentamysiiniä (10 mg/kg) päivittäin 24 päivän ajan ja lopettavat sen jälkeen. Ennen hoitoa ja 1 kuukausi ja 3 kuukautta hoidon jälkeen valituista ihotestikohteista otetaan ihobiopsiat ja näytteistä arvioidaan laminiini 332:n ilmentyminen ihon ja epidermaalisen liitoskohdassa ihon suoralla immunofluoresoivalla värjäyksellä. Turvallisuusparametrit, kuten fyysinen tutkimus, järjestelmien tarkastelu, laboratoriotestit, audiometria ja munuaisten toiminta samaan aikaan.

B. Pitkäaikainen kahdesti viikossa IV gentamysiinitutkimus: Kolme kaiken ikäistä potilasta, joilla on LAMA3- ja LAMB3-geenien nonsense-mutaatio(e)sta johtuva JEB, saavat suonensisäistä gentamysiiniä (10 mg/kg) kahdesti viikossa 3 kuukauden ajan (yhteensä 24 infuusiota) ja sitten lopeta. Arvioinnit suoritetaan ennen ja jälkeen, ja ne ovat samat kuin yllä kuvatun lyhytaikaisen suonensisäisen tutkimuksen arvioinnit.

OPINTOJEN VÄESTÖ:

3 aikuista/lapsta, joilla on JEB LAMA3- tai LAMB3-geenin nonsense-mutaatioiden vuoksi kussakin interventiohaarassa.

TUTKIMUKSEN PÄÄTEKOHDAT TAI TULOKSET Turvallisuusparametrien analyysi, haavan paraneminen ja uuden laminiini 332:n muodostuminen ihon dermaali-epidermaalisessa liitoksessa suoralla immunofluoresoivalla värjäyksellä.

SEURANTA Osallistujia seurataan 90 päivää hoidon jälkeen

TILASTOJA Ilman hoitoa näillä JEB-potilailla on vähän tai ei ollenkaan laminiini A3/laminiini B3/laminiini 332 ihon ja epidermaalisen liitoskohdassa. Minkä tahansa äskettäin tuotetun laminiinin 332 ilmentyminen mitataan normaalia ihmisen ihoa (100 %) vastaan ​​NIH Image J -ohjelmistolla.

ANALYYSISUUNNITELMAT Turvallisuusparametrit on kuvattu yllä ja ne tutkitaan lähtötilanteessa ja jokaisen potilaskäynnin jälkeen. Yllä kuvatut tehokkuusparametrit mitataan lähtötilanteessa ja hoidon jälkeisinä päivinä 30 ja 90.