Optimización de la gentamicina IV en JEB

RAZÓN FUNDAMENTAL:

La epidermólisis ampollosa de la unión de Herlitz (H-JEB), una enfermedad cutánea hereditaria incurable y mortal, es causada por mutaciones de pérdida de función en LAMA3, LAMB3 y LAMC2. Estas mutaciones dan como resultado una disminución de la laminina 332 y de la adherencia epidérmica-dérmica. El 85 % de los pacientes con JEB tienen mutaciones sin sentido en LAMA3, LAMB3 o LAMC2, lo que sugiere que H-JEB es un objetivo terapéutico principal para la terapia de supresión sin sentido. Los investigadores demostraron recientemente en tres pacientes que la gentamicina tópica creaba laminina 332 nueva y estable en la unión dermoepidérmica (DEJ), y también mejoraba el cierre de heridas y la calidad de la piel. Además, estos estudios preliminares mostraron que la gentamicina intravenosa también inducía la laminina 332 y mejoraba transitoriamente los resultados clínicos de los pacientes. No se produjeron efectos secundarios adversos. Los investigadores proponen optimizar el régimen de gentamicina intravenosa, incluidas las dosis y los programas de infusión, para mejorar el resultado terapéutico.

INTERVENCIÓN:

Habrá dos diseños de estudio en pacientes con JEB con mutaciones sin sentido:

A. Estudio diario de gentamicina IV a corto plazo: tres pacientes de cualquier edad con JEB causada por mutaciones sin sentido en los genes LAMA3 y LAMB3 recibirán gentamicina intravenosa (10 mg/kg) diariamente durante 24 días y luego se suspenderá. Antes del tratamiento y 1 mes y 3 meses después del tratamiento, se realizarán biopsias de piel en sitios de prueba de piel seleccionados y se evaluará la expresión de laminina 332 en la unión dermoepidérmica de las muestras mediante tinción inmunofluorescente directa de la piel. Parámetros de seguridad como examen físico, revisión de sistemas, pruebas de laboratorio, audiometría y función renal en los mismos periodos de tiempo.

B. Estudio de gentamicina IV quincenal a largo plazo: tres pacientes de cualquier edad con EBJ causada por mutaciones sin sentido en los genes LAMA3 y LAMB3 recibirán gentamicina intravenosa (10 mg/kg) dos veces por semana durante 3 meses (24 infusiones en total) y luego se detiene. Se realizarán evaluaciones antes y después y serán las mismas que las del estudio intravenoso a corto plazo descrito anteriormente.

POBLACIÓN DE ESTUDIO:

3 adultos/niños con JEB debido a mutaciones sin sentido en el gen LAMA3 o LAMB3 para cada brazo de intervención.

EVALUACIONES O RESULTADOS DEL ESTUDIO Análisis de parámetros de seguridad, cicatrización de heridas y generación de nueva laminina 332 en la unión dermoepidérmica de la piel mediante tinción inmunofluorescente directa.

SEGUIMIENTO Los participantes serán seguidos hasta 90 días después del tratamiento.

ESTADÍSTICAS Sin tratamiento, estos pacientes con JEB tienen poca o ninguna laminina A3/laminina B3/laminina 332 en la unión dermoepidérmica. La expresión de cualquier laminina 332 recién generada se medirá frente a la piel humana normal (100 %) mediante el software NIH Image J.

PLANES DE ANÁLISIS Los parámetros de seguridad se describen anteriormente y se examinarán al inicio y después de cada visita del paciente. Los parámetros de eficacia descritos anteriormente se medirán al inicio y en los días 30 y 90 posteriores al tratamiento.