Оптимизация внутривенного введения гентамицина при БЭБ

ОБОСНОВАНИЕ:

Пограничный буллезный эпидермолиз Herlitz (H-JEB), неизлечимое и фатальное наследственное заболевание кожи, вызывается мутациями с потерей функции в LAMA3, LAMB3 и LAMC2. Эти мутации приводят к уменьшению ламинина 332 и эпидермально-дермального прилегания. 85% пациентов с ПОБЭ имеют нонсенс-мутации в LAMA3, LAMB3 или LAMC2, что свидетельствует о том, что H-JEB является основной терапевтической мишенью для терапии нонсенс-супрессии. Исследователи недавно продемонстрировали у трех пациентов, что местный гентамицин создает новый и стабильный ламинин 332 в дермально-эпидермальном соединении (DEJ), а также улучшает закрытие ран и качество кожи. Кроме того, эти предварительные исследования показали, что внутривенное введение гентамицина также индуцирует ламинин 332 и временно улучшает клинические исходы у пациентов. Неблагоприятных побочных эффектов не возникло. Исследователи предлагают оптимизировать режим внутривенного введения гентамицина, включая режим дозирования и инфузии, для улучшения терапевтического результата.

ВМЕШАТЕЛЬСТВО:

Будут два дизайна исследования пациентов с почечным крапивницей с нонсенс-мутацией (мутациями):

A. Краткосрочное ежедневное внутривенное исследование гентамицина. Три пациента любого возраста с почечным дерматитом, вызванным нонсенс-мутацией (мутациями) в генах LAMA3 и LAMB3, будут получать гентамицин внутривенно (10 мг/кг) ежедневно в течение 24 дней, а затем прекратят введение. Перед лечением и через 1 месяц и 3 месяца после лечения в выбранных участках кожи будут взяты биопсии кожи и образцы, оцененные на экспрессию ламинина 332 в дермально-эпидермальном соединении путем прямого иммунофлуоресцентного окрашивания кожи. Параметры безопасности, такие как физикальное обследование, обзор систем, лабораторные анализы, аудиометрия и функция почек в одно и то же время.

B. Долгосрочное двухнедельное исследование гентамицина внутривенно. Три пациента любого возраста с почечным энцефалитом, вызванным нонсенс-мутацией (мутациями) в генах LAMA3 и LAMB3, будут получать гентамицин внутривенно (10 мг/кг) два раза в неделю в течение 3 месяцев (всего 24 инфузии) и тогда остановись. Оценки до и после будут проводиться так же, как и в краткосрочном внутривенном исследовании, описанном выше.

ИССЛЕДУЕМОЕ НАСЕЛЕНИЕ:

3 взрослых/детей, у которых есть БЭБ из-за нонсенс-мутаций в гене LAMA3 или LAMB3 для каждой группы вмешательства.

КОНЕЧНЫЕ ТОЧКИ ИЛИ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Анализ параметров безопасности, заживление ран и образование нового ламинина 332 в дермально-эпидермальном соединении кожи с помощью прямого иммунофлуоресцентного окрашивания.

ПОСЛЕДУЮЩИЕ НАБЛЮДЕНИЯ Участники будут наблюдаться в течение 90 дней после лечения.

СТАТИСТИКА Без лечения эти пациенты с ПОБЭ практически не имеют ламинина А3/ламинина В3/ламинина 332 в дермально-эпидермальном соединении. Экспрессия любого вновь полученного ламинина 332 будет измеряться относительно нормальной кожи человека (100%) с помощью программного обеспечения NIH Image J.

ПЛАНЫ ДЛЯ АНАЛИЗА Параметры безопасности изложены выше и будут проверяться на исходном уровне и после каждого визита пациента. Параметры эффективности, описанные выше, будут измеряться на исходном уровне и через 30 и 90 дней после лечения.