Ottimizzazione della gentamicina IV nella JEB

FONDAMENTO LOGICO:

L'epidermolisi bollosa giunzionale di Herlitz (H-JEB), una malattia della pelle ereditaria incurabile e fatale, è causata da mutazioni con perdita di funzione in LAMA3, LAMB3 e LAMC2. Queste mutazioni determinano una diminuzione della laminina 332 e dell'aderenza epidermico-cutanea. L'85% dei pazienti con JEB ha mutazioni senza senso in LAMA3, LAMB3 o LAMC2, suggerendo che H-JEB è un obiettivo terapeutico primario per la terapia di soppressione delle sciocchezze. I ricercatori hanno recentemente dimostrato in tre pazienti che la gentamicina topica ha creato una nuova e stabile laminina 332 alla giunzione dermo-epidermica (DEJ) e ha anche migliorato la chiusura della ferita e la qualità della pelle. Inoltre, questi studi preliminari hanno dimostrato che la gentamicina per via endovenosa induce anche la laminina 332 e migliora transitoriamente gli esiti clinici dei pazienti. Non si sono verificati effetti collaterali spiacevoli. I ricercatori propongono di ottimizzare il regime di gentamicina per via endovenosa, compresi i programmi di dosaggio e infusione per migliorare l'esito terapeutico.

INTERVENTO:

Ci saranno due progetti di studio su pazienti con JEB con mutazioni senza senso:

A. Studio giornaliero a breve termine sulla gentamicina IV: tre pazienti di qualsiasi età con JEB causata da mutazioni non senso nei geni LAMA3 e LAMB3 riceveranno gentamicina per via endovenosa (10 mg/kg) al giorno per 24 giorni e poi si interromperanno. Prima del trattamento e a 1 mese e 3 mesi dopo il trattamento, i siti di test cutanei selezionati avranno biopsie cutanee e i campioni valutati per l'espressione di laminina 332 alla giunzione dermo-epidermica mediante colorazione immunofluorescente diretta della pelle. Parametri di sicurezza come esame fisico, revisione dei sistemi, test di laboratorio, audiometria e funzionalità renale allo stesso tempo.

B. Studio sulla gentamicina IV bisettimanale a lungo termine: tre pazienti di qualsiasi età con JEB causata da mutazioni non senso nei geni LAMA3 e LAMB3 riceveranno gentamicina per via endovenosa (10 mg/kg) due volte alla settimana per 3 mesi (24 infusioni totali) e poi fermati. Verranno eseguite le valutazioni prima e dopo e saranno le stesse di quelle dello studio endovenoso a breve termine descritto sopra.

POPOLAZIONE STUDIO:

3 adulti/bambini con JEB dovuta a mutazioni nonsense nel gene LAMA3 o LAMB3 per ciascun braccio di intervento.

ENDPOINT O RISULTATI DELLO STUDIO Analisi dei parametri di sicurezza, guarigione delle ferite e generazione di nuova laminina 332 alla giunzione dermo-epidermica della pelle mediante colorazione immunofluorescente diretta.

FOLLOW-UP I partecipanti saranno seguiti fino a 90 giorni dopo il trattamento

STATISTICHE Senza trattamento, questi pazienti JEB hanno poca o nessuna laminina A3/laminina B3/laminina 332 alla loro giunzione dermo-epidermica. L'espressione di qualsiasi laminina 332 appena generata sarà misurata rispetto alla normale pelle umana (100%) mediante il software NIH Image J.

PIANI PER L'ANALISI I parametri di sicurezza sono delineati sopra e saranno esaminati al basale e dopo ogni visita del paziente. I parametri di efficacia descritti sopra saranno misurati al basale e dopo il trattamento nei giorni 30 e 90.