Optimalisatie van IV Gentamicine in JEB

RATIONALE:

Herlitz junctionele epidermolysis bullosa (H-JEB), een ongeneeslijke en fatale erfelijke huidziekte, wordt veroorzaakt door functieverliesmutaties in LAMA3, LAMB3 en LAMC2. Deze mutaties resulteren in verminderde laminine 332 en epidermale-dermale hechting. 85% van de JEB-patiënten heeft nonsense-mutaties in LAMA3, LAMB3 of LAMC2, wat suggereert dat H-JEB een belangrijk therapeutisch doelwit is voor nonsense-onderdrukkingstherapie. De onderzoekers toonden onlangs bij drie patiënten aan dat topisch gentamicine nieuw en stabiel laminine 332 creëerde op de dermale-epidermale overgang (DEJ), en ook de wondsluiting en huidkwaliteit verbeterde. Bovendien toonden deze voorbereidende studies aan dat intraveneuze gentamicine ook laminine 332 induceerde en de klinische resultaten van patiënten tijdelijk verbeterde. Er deden zich geen ongewenste bijwerkingen voor. De onderzoekers stellen voor om het intraveneuze gentamicineregime te optimaliseren, inclusief doserings- en infusieschema's om het therapeutische resultaat te verbeteren.

INTERVENTIE:

Er zullen twee onderzoeksontwerpen zijn bij JEB-patiënten met nonsense mutatie(s):

A. Dagelijkse IV Gentamicine-studie op korte termijn: Drie patiënten van elke leeftijd met JEB veroorzaakt door nonsense-mutatie(s) in de LAMA3- en LAMB3-genen zullen gedurende 24 dagen dagelijks intraveneus gentamicine (10 mg/kg) krijgen en daarna stoppen. Voorafgaand aan de behandeling en 1 maand en 3 maanden na de behandeling zullen op geselecteerde huidtestlocaties huidbiopten worden uitgevoerd en zullen de monsters worden beoordeeld op de expressie van laminine 332 op de dermale-epidermale overgang door directe immunofluorescerende kleuring van de huid. Veiligheidsparameters zoals lichamelijk onderzoek, beoordeling van systemen, laboratoriumtests, audiometrie en nierfunctie op dezelfde tijdsperioden.

B. Langdurige tweewekelijkse IV Gentamicine-studie: drie patiënten van elke leeftijd met JEB veroorzaakt door nonsense-mutatie(s) in de LAMA3- en LAMB3-genen zullen gedurende 3 maanden tweemaal per week intraveneuze gentamicine (10 mg/kg) krijgen (24 infusies in totaal) en stop dan. Evaluaties voor en na zullen worden uitgevoerd en zullen dezelfde zijn als die in het hierboven beschreven kortdurende intraveneuze onderzoek.

ONDERZOEKSBEVOLKING:

3 volwassenen/kinderen die JEB hebben als gevolg van nonsense-mutaties in het LAMA3- of LAMB3-gen voor elke interventiearm.

EINDPUNTEN OF UITKOMSTEN VAN HET ONDERZOEK Analyse van veiligheidsparameters, wondgenezing en vorming van nieuw laminine 332 op de dermale-epidermale overgang van de huid door middel van directe immunofluorescente kleuring.

FOLLOW-UP Deelnemers worden gevolgd tot 90 dagen na de behandeling

STATISTIEKEN Zonder behandeling hebben deze JEB-patiënten weinig of geen laminine A3/laminine B3/laminine 332 op hun dermale-epidermale overgang. De expressie van elk nieuw gegenereerd laminine 332 zal worden gemeten tegen de normale menselijke huid (100%) door NIH Image J-software.

PLANNEN VOOR ANALYSE Veiligheidsparameters zijn hierboven beschreven en zullen bij baseline en na elk patiëntbezoek worden onderzocht. De hierboven beschreven werkzaamheidsparameters zullen worden gemeten bij baseline en op dag 30 en 90 na de behandeling.