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Optimierung von IV Gentamicin bei JEB

1. November 2022 aktualisiert von: David Woodley, University of Southern California

Optimierung der intravenösen Behandlung mit Gentamicin zur Wiederherstellung des funktionellen Laminin 332 bei JEB-Patienten mit Nonsense-Mutationen

Herlitz Junctional Epidermolysis bullosa (H-JEB), eine unheilbare und tödliche erbliche Hautkrankheit, wird durch Loss-of-Function-Mutationen in LAMA3, LAMB3 und LAMC2 verursacht. Diese Mutationen führen zu vermindertem Laminin 332 und epidermal-dermaler Adhärenz. 85 % der JEB-Patienten haben Nonsense-Mutationen in LAMA3, LAMB3 oder LAMC2, was darauf hindeutet, dass H-JEB ein primäres therapeutisches Ziel für eine Nonsense-Suppressionstherapie ist. Die Forscher zeigten kürzlich bei drei Patienten, dass topisches Gentamicin neues und stabiles Laminin 332 an der dermal-epidermalen Verbindung (DEJ) erzeugt und auch den Wundverschluss und die Hautqualität verbessert. Darüber hinaus zeigten diese vorläufigen Studien, dass intravenöses Gentamicin auch Laminin 332 induzierte und die klinischen Ergebnisse der Patienten vorübergehend verbesserte. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen auf. Die Forscher schlagen vor, das intravenöse Gentamicin-Regime zu optimieren, einschließlich der Dosierungs- und Infusionspläne, um das therapeutische Ergebnis zu verbessern. Die Meilensteine ​​werden ein Anstieg von Laminin 332 im DEJ der Patienten, eine Verbesserung der EB-Krankheitsaktivitätswerte und keine Gentamicin-assoziierten Nebenwirkungen sein.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

BEGRÜNDUNG:

Herlitz Junctional Epidermolysis bullosa (H-JEB), eine unheilbare und tödliche erbliche Hautkrankheit, wird durch Loss-of-Function-Mutationen in LAMA3, LAMB3 und LAMC2 verursacht. Diese Mutationen führen zu vermindertem Laminin 332 und epidermal-dermaler Adhärenz. 85 % der JEB-Patienten haben Nonsense-Mutationen in LAMA3, LAMB3 oder LAMC2, was darauf hindeutet, dass H-JEB ein primäres therapeutisches Ziel für eine Nonsense-Suppressionstherapie ist. Die Forscher zeigten kürzlich bei drei Patienten, dass topisches Gentamicin neues und stabiles Laminin 332 an der dermal-epidermalen Verbindung (DEJ) erzeugt und auch den Wundverschluss und die Hautqualität verbessert. Darüber hinaus zeigten diese vorläufigen Studien, dass intravenöses Gentamicin auch Laminin 332 induzierte und die klinischen Ergebnisse der Patienten vorübergehend verbesserte. Es traten keine unerwünschten Nebenwirkungen auf. Die Forscher schlagen vor, das intravenöse Gentamicin-Regime zu optimieren, einschließlich der Dosierungs- und Infusionspläne, um das therapeutische Ergebnis zu verbessern.

INTERVENTION:

Es wird zwei Studiendesigns für JEB-Patienten mit Nonsense-Mutation(en) geben:

A. Tägliche Kurzzeit-IV-Gentamicin-Studie: Drei Patienten jeden Alters mit JEB, verursacht durch Nonsense-Mutation(en) in den LAMA3- und LAMB3-Genen, erhalten 24 Tage lang täglich intravenöses Gentamicin (10 mg/kg) und hören dann auf. Vor der Behandlung und 1 Monat und 3 Monate nach der Behandlung werden an ausgewählten Hautteststellen Hautbiopsien durchgeführt und die Proben auf die Expression von Laminin 332 an der dermal-epidermalen Verbindung durch direkte Immunfluoreszenzfärbung der Haut untersucht. Sicherheitsparameter wie körperliche Untersuchung, Überprüfung der Systeme, Labortests, Audiometrie und Nierenfunktion in gleichen Zeiträumen.

B. Zweiwöchentliche IV-Langzeit-Gentamicin-Studie: Drei Patienten jeden Alters mit JEB, verursacht durch Nonsense-Mutation(en) in den LAMA3- und LAMB3-Genen, erhalten intravenös Gentamicin (10 mg/kg) zweimal wöchentlich für 3 Monate (insgesamt 24 Infusionen) und dann hör auf. Vorher-Nachher-Bewertungen werden durchgeführt und sind die gleichen wie bei der oben beschriebenen kurzfristigen intravenösen Studie.

STUDIENBEVÖLKERUNG:

3 Erwachsene/Kinder für JEB aufgrund von Nonsense-Mutationen im LAMA3- oder LAMB3-Gen für jeden Interventionsarm.

ENDPUNKTE ODER ERGEBNISSE DER STUDIE Analyse von Sicherheitsparametern, Wundheilung und Erzeugung von neuem Laminin 332 an der dermal-epidermalen Verbindung der Haut durch direkte Immunfluoreszenzfärbung.

NACHVERFOLGUNG Die Teilnehmer werden 90 Tage nach der Behandlung nachbeobachtet

STATISTIK Ohne Behandlung haben diese JEB-Patienten wenig oder kein Laminin A3/Laminin B3/Laminin 332 an ihrer dermal-epidermalen Verbindung. Die Expression von neu erzeugtem Laminin 332 wird mit der NIH Image J-Software gegen normale menschliche Haut (100 %) gemessen.

ANALYSEPLÄNE Die Sicherheitsparameter sind oben aufgeführt und werden zu Studienbeginn und nach jedem Patientenbesuch untersucht. Die oben beschriebenen Wirksamkeitsparameter werden zu Studienbeginn und an den Tagen 30 und 90 nach der Behandlung gemessen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Voraussichtlich)

6

Phase

  • Phase 2
  • Phase 1

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studienorte

  • Vereinigte Staaten
    • California
      • Los Angeles, California, Vereinigte Staaten, 90033
        • Rekrutierung
        • University of Southern California
        • Kontakt:
        • Kontakt:

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

4 Wochen und älter (Kind, Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Studienberechtigte Geschlechter

Alle

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • JEB-Patienten mit Nonsense-Mutationen in LAMB3 oder LAMA3 in einem oder zwei Allelen
  • Immunfluoreszenzanalyse (IF) zeigt fehlende oder verringerte Laminin 332-Expression an ihrer DEJ im Vergleich zu normaler Haut.

Ausschlusskriterien:

  • Vorbestehende bekannte Hörbehinderung.
  • Vorbestehende bekannte Nierenfunktionsstörung.
  • Vorbestehende bekannte Allergien gegen Aminoglykoside oder Sulfatverbindungen.
  • Schwangerschaft.
  • Kürzliche Exposition gegenüber systemischem Gentamicin innerhalb der letzten 6 Wochen.
  • Aktuelle Verwendung von Medikamenten mit bekannter potenzieller Ototoxizität oder Nephrotoxizität.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Nicht randomisiert
  • Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Täglich IV Gentamicin
Einmal täglich (für 24 Tage) IV-Infusionen von 10 mg/kg Gentamicin, verabreicht über einen Zeitraum von 30–60 Minuten.
Arzneimittel: Gentamicinsulfat, injizierbar
10 mg/kg, hergestellt aus im Handel erhältlichen Lagerbeständen (typischerweise Kabi Pharmaceuticals) von zugelassenen Apothekern.
Andere Namen:
  • Gentamicin, Garamycin
Experimental: Zweiwöchentlich IV Gentamicin
Zweimal wöchentlich (für 3 Monate oder 24 insgesamt) IV-Infusionen von 10 mg/kg Gentamicin, verabreicht über einen Zeitraum von 30-60 Minuten.
Arzneimittel: Gentamicinsulfat, injizierbar
10 mg/kg, hergestellt aus im Handel erhältlichen Lagerbeständen (typischerweise Kabi Pharmaceuticals) von zugelassenen Apothekern.
Andere Namen:
  • Gentamicin, Garamycin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Laminin 332-Expression in der Haut
Zeitfenster: 3 Monate
Expression von Laminin 332, bestimmt durch Immunfluoreszenz von Patientenhautschnitten als Prozentsatz normaler Haut.
3 Monate
Sicherheit (Ototoxizität)
Zeitfenster: 3 Monate
Testen auf Gentamicin-assoziierte Hörbeeinträchtigungen, wie durch Reintonaudiometrie-Bewertungen beurteilt.
3 Monate
Sicherheit (Nephrotoxizität)
Zeitfenster: 3 Monate
Testen auf Gentamicin-assoziierte Nierenfunktionsstörung, beurteilt anhand der berechneten Kreatinin-Clearance.
3 Monate
Sicherheit (Autoimmunreaktion)
Zeitfenster: 3 Monate
Testen auf das Vorhandensein von Autoantikörpern gegen neu gebildetes Laminin 332 als Reaktion auf Gentamicin, wie durch spezifischen ELISA bestimmt.
3 Monate

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wundheilung
Zeitfenster: 3 Monate
Größe der Hautwunden, die zu Beginn zur Überwachung ausgewählt wurden, wie durch computergestützte Planimetrie von Fotografien bewertet.
3 Monate
Epidermolysis bullosa Disease and Activity and Scarring Index (EBDASI)
Zeitfenster: 3 Monate
Ein Krankheitsbewertungssystem, das für Patienten mit Epidermolysis bullosa (EB) entwickelt wurde.
3 Monate

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

University of Southern California

Ermittler

  • Hauptermittler: Mei Chen, PhD, University of Southern California

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

31. Oktober 2019

Primärer Abschluss (Voraussichtlich)

1. November 2023

Studienabschluss (Voraussichtlich)

1. November 2023

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

23. Oktober 2019

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

24. Oktober 2019

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

28. Oktober 2019

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

3. November 2022

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

1. November 2022

Zuletzt verifiziert

1. November 2022

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • HS-19-00760

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

Nein

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Ja

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Klinische Studien zur Junctionale Epidermolysis bullosa

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