Otimizando Gentamicina IV em JEB

FUNDAMENTAÇÃO:

A epidermólise bolhosa juncional de Herlitz (H-JEB), uma doença de pele hereditária incurável e fatal, é causada por mutações de perda de função em LAMA3, LAMB3 e LAMC2. Essas mutações resultam em diminuição da laminina 332 e da aderência epidérmica-dérmica. 85% dos pacientes com JEB têm mutações sem sentido em LAMA3, LAMB3 ou LAMC2, sugerindo que H-JEB é um alvo terapêutico primário para terapia de supressão sem sentido. Os investigadores demonstraram recentemente em três pacientes que a gentamicina tópica criou uma nova e estável laminina 332 na junção derme-epidérmica (DEJ) e também melhorou o fechamento da ferida e a qualidade da pele. Além disso, esses estudos preliminares mostraram que a gentamicina intravenosa também induziu a laminina 332 e melhorou transitoriamente os resultados clínicos dos pacientes. Não ocorreram efeitos colaterais indesejáveis. Os investigadores propõem otimizar o regime de gentamicina intravenosa, incluindo esquemas de dosagem e infusão para melhorar o resultado terapêutico.

INTERVENÇÃO:

Haverá dois desenhos de estudo em pacientes com JEB com mutação(ões) sem sentido:

A. Estudo diário IV de gentamicina de curto prazo: Três pacientes de qualquer idade com JEB causada por mutação(ões) sem sentido nos genes LAMA3 e LAMB3 receberão gentamicina intravenosa (10 mg/kg) diariamente por 24 dias e depois pararão. Antes do tratamento e 1 mês e 3 meses após o tratamento, os locais de teste de pele selecionados terão biópsias de pele e as amostras serão avaliadas quanto à expressão de laminina 332 na junção derme-epidérmica por coloração imunofluorescente direta da pele. Parâmetros de segurança como exame físico, revisão de sistemas, exames laboratoriais, audiometria e função renal nos mesmos períodos de tempo.

B. Estudo de Gentamicina IV Quinzenal de Longo Prazo: Três pacientes de qualquer idade com JEB causada por mutação(ões) sem sentido nos genes LAMA3 e LAMB3 receberão gentamicina intravenosa (10 mg/kg) duas vezes por semana durante 3 meses (24 infusões totais) e Então pare. As avaliações antes e depois serão realizadas e serão as mesmas do estudo intravenoso de curto prazo descrito acima.

POPULAÇÃO DO ESTUDO:

3 adultos/crianças com JEB devido a mutações sem sentido no gene LAMA3 ou LAMB3 para cada braço de intervenção.

ENDPOINTS OU RESULTADOS DO ESTUDO Análise de parâmetros de segurança, cicatrização de feridas e geração de nova laminina 332 na junção derme-epidérmica da pele por coloração imunofluorescente direta.

ACOMPANHAMENTO Os participantes serão acompanhados até 90 dias após o tratamento

ESTATÍSTICAS Sem tratamento, esses pacientes com JEB têm pouca ou nenhuma laminina A3/laminina B3/laminina 332 em sua junção derme-epidérmica. A expressão de qualquer laminina 332 recém-gerada será medida contra a pele humana normal (100%) pelo software NIH Image J.

PLANOS DE ANÁLISE Os parâmetros de segurança são descritos acima e serão examinados no início e após cada visita do paciente. Os parâmetros de eficácia descritos acima serão medidos na linha de base e nos dias 30 e 90 após o tratamento.