Optimalisering av IV Gentamicin i JEB

BAKGRUNN:

Herlitz junctional epidermolysis bullosa (H-JEB), en uhelbredelig og dødelig arvelig hudsykdom, er forårsaket av tap av funksjonsmutasjoner i LAMA3, LAMB3 og LAMC2. Disse mutasjonene resulterer i redusert laminin 332 og epidermal-dermal adherens. 85 % av JEB-pasientene har tullmutasjoner i LAMA3, LAMB3 eller LAMC2, noe som tyder på at H-JEB er et primært terapeutisk mål for tullundertrykkelsesterapi. Forskerne viste nylig hos tre pasienter at lokal gentamicin skapte nytt og stabilt laminin 332 ved dermal-epidermal junction (DEJ), og også forbedret sårlukking og hudkvalitet. Videre viste disse foreløpige studiene at intravenøs gentamicin også induserte laminin 332 og forbigående forbedret pasientenes kliniske resultater. Ingen uheldige bivirkninger oppstod. Etterforskerne foreslår å optimalisere det intravenøse gentamicinregimet inkludert doserings- og infusjonsplaner for å forbedre det terapeutiske resultatet.

INNBLANDING:

Det vil være to studiedesign på JEB-pasienter med nonsensmutasjoner:

A. Kortsiktig daglig IV Gentamicin-studie: Tre pasienter i alle aldre med JEB forårsaket av nonsensmutasjoner i LAMA3- og LAMB3-genene vil motta intravenøs gentamicin (10 mg/kg) daglig i 24 dager og deretter stoppe. Før behandling og 1 måned og 3 måneder etter behandling, vil utvalgte hudteststeder ha hudbiopsier og prøvene evaluert for ekspresjon av laminin 332 ved den dermal-epidermale overgangen ved direkte immunfluorescerende farging av huden. Sikkerhetsparametere som fysisk undersøkelse, gjennomgang av systemer, laboratorietester, audiometri og nyrefunksjon i samme tidsperioder.

B. Langtids 2-ukentlig IV gentamicinstudie: Tre pasienter i alle aldre med JEB forårsaket av nonsensmutasjoner i LAMA3- og LAMB3-genene vil motta intravenøs gentamicin (10 mg/kg) to ganger ukentlig i 3 måneder (totalt 24 infusjoner) og så stopp. Før og etter evalueringer vil bli utført og vil være de samme som i den kortsiktige intravenøse studien skissert ovenfor.

STUDIEBEFOLKNING:

3 voksne/barn for som har JEB på grunn av nonsens-mutasjoner i LAMA3- eller LAMB3-genet for hver intervensjonsarm.

ENDPUNKT ELLER RESULTAT AV STUDIEN Analyse av sikkerhetsparametere, sårtilheling og generering av nytt laminin 332 ved hudens dermal-epidermale kryss ved direkte immunfluorescerende farge.

OPPFØLGING Deltakerne vil bli fulgt ut til 90 dager etter behandling

STATISTIKK Uten behandling har disse JEB-pasientene lite eller ingen laminin A3/laminin B3/laminin 332 ved deres dermal-epidermale overgang. Uttrykket av ethvert nygenerert laminin 332 vil bli målt mot normal menneskelig hud (100%) av NIH Image J-programvare.

PLANER FOR ANALYSE Sikkerhetsparametere er skissert ovenfor og vil bli undersøkt ved baseline og etter hvert pasientbesøk. Effektparametere som er skissert ovenfor vil bli målt ved baseline og etter behandlingsdager 30 og 90.