Optimalizace IV gentamicinu v JEB

ODŮVODNĚNÍ:

Herlitz junctional epidermolysis bullosa (H-JEB), nevyléčitelné a fatální dědičné kožní onemocnění, je způsobeno ztrátou funkce mutací v LAMA3, LAMB3 a LAMC2. Tyto mutace vedou ke snížení lamininu 332 a epidermální-dermální adherence. 85 % pacientů s JEB má nesmyslné mutace v LAMA3, LAMB3 nebo LAMC2, což naznačuje, že H-JEB je primárním terapeutickým cílem pro terapii potlačující nesmyslnost. Výzkumníci nedávno prokázali u tří pacientů, že topický gentamicin vytvořil nový a stabilní laminin 332 na dermální-epidermální junkci (DEJ) a také zlepšil uzavření rány a kvalitu kůže. Kromě toho tyto předběžné studie ukázaly, že intravenózní gentamicin také indukoval laminin 332 a přechodně zlepšil klinické výsledky pacientů. Nevyskytly se žádné nežádoucí vedlejší účinky. Výzkumníci navrhují optimalizovat režim intravenózního gentamicinu včetně dávkování a infuzních schémat, aby se zlepšil terapeutický výsledek.

ZÁSAH:

Budou existovat dva návrhy studie na pacientech JEB s nesmyslnou mutací:

A. Krátkodobá denní IV gentamicinová studie: Tři pacienti jakéhokoli věku s JEB způsobenou nesmyslnou mutací (mutacemi) v genech LAMA3 a LAMB3 budou dostávat intravenózně gentamicin (10 mg/kg) denně po dobu 24 dnů a poté přestanou. Před léčbou a 1 měsíc a 3 měsíce po léčbě se na vybraných kožních testovacích místech odeberou kožní biopsie a vzorky se vyhodnotí na expresi lamininu 332 na dermálním-epidermálním spojení přímým imunofluorescenčním barvením kůže. Bezpečnostní parametry, jako je fyzikální vyšetření, kontrola systémů, laboratorní testy, audiometrie a funkce ledvin ve stejných časových obdobích.

B. Dlouhodobá dvoutýdenní IV gentamicinová studie: Tři pacienti jakéhokoli věku s JEB způsobenou nesmyslnou mutací (mutacemi) v genech LAMA3 a LAMB3 budou dostávat intravenózně gentamicin (10 mg/kg) dvakrát týdně po dobu 3 měsíců (celkem 24 infuzí) a pak přestaň. Před a po budou provedena hodnocení a budou stejná jako ve výše uvedené krátkodobé intravenózní studii.

STUDIJNÍ POPULACE:

3 dospělí/děti, kteří mají JEB v důsledku nesmyslných mutací v genu LAMA3 nebo LAMB3 pro každé intervenční rameno.

KONCOVÉ BODY NEBO VÝSLEDKY STUDIE Analýza bezpečnostních parametrů, hojení ran a tvorba nového lamininu 332 na dermálním a epidermálním spojení kůže přímým imunofluorescenčním barvením.

NÁSLEDNÉ ÚČASTNÍCI Účastníci budou sledováni 90 dní po léčbě

STATISTIKA Bez léčby mají tito pacienti s JEB malý nebo žádný laminin A3/laminin B3/laminin 332 v dermálním-epidermálním spojení. Exprese jakéhokoli nově vytvořeného lamininu 332 bude měřena proti normální lidské pokožce (100 %) pomocí softwaru NIH Image J.

PLÁNY ANALÝZ Bezpečnostní parametry jsou uvedeny výše a budou vyšetřeny na začátku a po každé návštěvě pacienta. Parametry účinnosti uvedené výše budou měřeny na začátku a ve dnech 30 a 90 po léčbě.