Optimering af IV Gentamicin i JEB

RATIONAL:

Herlitz junctional epidermolysis bullosa (H-JEB), en uhelbredelig og dødelig arvelig hudsygdom, er forårsaget af tab af funktionsmutationer i LAMA3, LAMB3 og LAMC2. Disse mutationer resulterer i formindsket laminin 332 og epidermal-dermal adhærens. 85% af JEB-patienter har nonsens-mutationer i LAMA3, LAMB3 eller LAMC2, hvilket tyder på, at H-JEB er et primært terapeutisk mål for nonsens-undertrykkelsesterapi. Forskerne påviste for nylig hos tre patienter, at topisk gentamicin skabte nyt og stabilt laminin 332 ved den dermal-epidermale forbindelse (DEJ), og også forbedrede sårlukning og hudkvalitet. Desuden viste disse foreløbige undersøgelser, at intravenøs gentamicin også inducerede laminin 332 og forbigående forbedrede patienternes kliniske resultater. Der opstod ingen uønskede bivirkninger. Forskerne foreslår at optimere den intravenøse gentamicin-kur, herunder doserings- og infusionsskemaer for at forbedre det terapeutiske resultat.

INTERVENTION:

Der vil være to undersøgelsesdesign på JEB-patienter med nonsens-mutation(er):

A. Kortvarig daglig IV Gentamicin-undersøgelse: Tre patienter i alle aldre med JEB forårsaget af nonsens-mutation(er) i LAMA3- og LAMB3-generne vil modtage intravenøs gentamicin (10 mg/kg) dagligt i 24 dage og derefter stoppe. Før behandling og 1 måned og 3 måneder efter behandling vil udvalgte hudteststeder have hudbiopsier, og prøverne vurderes for ekspression af laminin 332 ved den dermal-epidermale forbindelse ved direkte immunfluorescerende farvning af huden. Sikkerhedsparametre såsom fysisk undersøgelse, gennemgang af systemer, laboratorietests, audiometri og nyrefunktion i samme tidsrum.

B. Langsigtet 2-ugentlig IV Gentamicin-undersøgelse: Tre patienter i alle aldre med JEB forårsaget af nonsens-mutation(er) i LAMA3- og LAMB3-generne vil modtage intravenøs gentamicin (10 mg/kg) to gange om ugen i 3 måneder (24 infusioner i alt) og så stop. Før og efter evalueringer vil blive udført og vil være de samme som dem i den kortsigtede intravenøse undersøgelse skitseret ovenfor.

STUDIEBEFOLKNING:

3 voksne/børn for, der har JEB på grund af nonsens-mutationer i LAMA3- eller LAMB3-genet for hver interventionsarm.

STUDIE ENDPOINT ELLER RESULTATER Analyse af sikkerhedsparametre, sårheling og generering af nyt laminin 332 ved hudens dermal-epidermale forbindelse ved direkte immunfluorescerende farvning.

OPFØLGNING Deltagerne vil blive fulgt ud til 90 dage efter behandlingen

STATISTIK Uden behandling har disse JEB-patienter kun lidt eller ingen laminin A3/laminin B3/laminin 332 ved deres dermal-epidermale forbindelse. Ekspressionen af ​​enhver nygenereret laminin 332 vil blive målt mod normal menneskelig hud (100%) af NIH Image J-software.

PLANER FOR ANALYSE Sikkerhedsparametre er skitseret ovenfor og vil blive undersøgt ved baseline og efter hvert patientbesøg. Effektparametrene skitseret ovenfor vil blive målt ved baseline og efter behandlingsdage 30 og 90.