Optimering av IV Gentamicin i JEB

LOGISK GRUND:

Herlitz junctional epidermolysis bullosa (H-JEB), en obotlig och dödlig ärftlig hudsjukdom, orsakas av funktionsförlustmutationer i LAMA3, LAMB3 och LAMC2. Dessa mutationer resulterar i minskat laminin 332 och epidermal-dermal vidhäftning. 85 % av JEB-patienterna har nonsensmutationer i LAMA3, LAMB3 eller LAMC2, vilket tyder på att H-JEB är ett primärt terapeutiskt mål för nonsensundertryckande terapi. Utredarna visade nyligen hos tre patienter att lokalt gentamicin skapade nytt och stabilt laminin 332 vid dermal-epidermal junction (DEJ), och även förbättrade sårförslutning och hudkvalitet. Dessutom visade dessa preliminära studier att intravenöst gentamicin också inducerade laminin 332 och övergående förbättrade patienternas kliniska resultat. Inga ogynnsamma biverkningar inträffade. Utredarna föreslår att den intravenösa gentamicinregimen ska optimeras inklusive doserings- och infusionsscheman för att förbättra det terapeutiska resultatet.

INTERVENTION:

Det kommer att finnas två studiedesigner på JEB-patienter med nonsensmutationer:

A. Kortvarig daglig IV-gentamicinstudie: Tre patienter i alla åldrar med JEB orsakade av nonsensmutationer i LAMA3- och LAMB3-generna kommer att få intravenöst gentamicin (10 mg/kg) dagligen i 24 dagar och sedan sluta. Före behandling och 1 månad och 3 månader efter behandling kommer utvalda hudtestställen att ha hudbiopsier och proverna utvärderas för uttryck av laminin 332 vid den dermal-epidermala förbindelsen genom direkt immunofluorescerande färgning av huden. Säkerhetsparametrar som fysisk undersökning, genomgång av system, laboratorietester, audiometri och njurfunktion vid samma tidsperioder.

B. Långtidsstudie varannan vecka IV Gentamicin: Tre patienter i alla åldrar med JEB orsakade av nonsensmutationer i LAMA3- och LAMB3-generna kommer att få intravenöst gentamicin (10 mg/kg) två gånger i veckan i 3 månader (totalt 24 infusioner) och sluta sedan. Före och efter utvärderingar kommer att utföras och kommer att vara desamma som i den kortsiktiga intravenösa studien som beskrivs ovan.

STUDERA BEFOLKNING:

3 vuxna/barn för som har JEB på grund av nonsensmutationer i LAMA3- eller LAMB3-genen för varje interventionsarm.

STUDIENS SLUTPUNKTER ELLER RESULTAT Analys av säkerhetsparametrar, sårläkning och generering av nytt laminin 332 vid hudens dermal-epidermala korsning genom direkt immunofluorescerande färgning.

UPPFÖLJNING Deltagarna kommer att följas upp till 90 dagar efter behandling

STATISTIK Utan behandling har dessa JEB-patienter lite eller inget laminin A3/laminin B3/laminin 332 vid sin dermal-epidermala korsning. Uttrycket av alla nygenererade laminin 332 kommer att mätas mot normal mänsklig hud (100%) av NIH Image J-programvara.

PLANER FÖR ANALYS Säkerhetsparametrar beskrivs ovan och kommer att undersökas vid baslinjen och efter varje patientbesök. Effektparametrar som beskrivs ovan kommer att mätas vid baslinjen och efter behandling dagarna 30 och 90.