Ondansetronin esilääkitystutkimus juveniilisessa idiopaattisessa niveltulehduksessa (OPT-JIA)

1. Tarkoitus:

   Arvioida, vähentääkö rutiininomainen esilääkitys antiemeettisellä ondansetronilla metotreksaatti-intoleranssia ja lisää niiden JIA-lasten osuutta, jotka voivat jatkaa metotreksaatin käyttöä, mikä johtaa parempaan elämänlaatuun ja kustannustehokkaampaan lääkkeiden käyttöön.

2. Hypoteesi:

   Ondansetronin profylaktinen määrääminen metotreksaatin kanssa lisää niiden lasten osuutta, jotka jäävät metotreksaattihoitoon ja jotka ovat intoleranssivapaita vuoden kuluttua metotreksaatin aloittamisesta, verrattuna ondansetronin määräämiseen intoleranssioireiden ilmaantumisen jälkeen.

3. Perustelut:

   Metotreksaatti-intoleranssin uskotaan olevan suurelta osin seurausta aiemman altistuksen aiheuttamasta pavlovilaisesta ehdosta, ja oireet voivat laukaista siihen liittyvät ärsykkeet, kuten metotreksaattia väriltään samanlainen keltainen neste tai alkoholin puhdistuspyyhkeiden haju. Tämä intoleranssi johtaa optimaalisen annostuksen huonoon noudattamiseen tai lääkityksen lopettamiseen kokonaan. Lapset, jotka eivät pysty noudattamaan optimaalista annostusta tai lopettamaan metotreksaatin käyttöä, saattavat tarvita kalliita biologisia lääkkeitä JIA:n hallintaan. Metotreksaatti-intoleranssi johtaa usein antiemeettisten lääkkeiden käyttöön, jotka valitettavasti vain harvoin kumoavat ehdolliset vasteet. Onkologiassa antiemeettejä käytetään ennaltaehkäisevästi esilääkityksenä kaikille kemoterapiaa saaville potilaille ehdollisen intoleranssin syntymisen estämiseksi.

   Suorittamalla rekisteripohjainen käytännöllinen adaptiivisen paremmuuden satunnaistettu kliininen tutkimus tutkijoiden joukossa on suurin osa potilaista, joille hoitoa voidaan käyttää tavanomaisissa käytännön olosuhteissa tehokkuuden osoittamiseksi todellisissa sanaolosuhteissa. Pragmaattiseen tutkimukseen otetut potilaat ovat edustavampia, koska kelpoisuuskriteerit ovat vähemmän tiukat. Lisäksi rekisteripohjainen pragmaattinen RCT voi olla myös paljon halvempi kuin perinteinen RCT.

4. Tavoitteet:

Tutkijat määrittävät potilaat, jotka aloittavat pieniannoksisen metotreksaattiannoksen JIA 1:1 -hoitoon verkossa CAPRI-rekisterin avulla ja estävät satunnaistamisen Kanadan alueen ja potilaan painon mukaan toiseen kahdesta ryhmästä:

Interventio: Rutiini esilääkitys suun kautta otettavalla ondansetronilla (2, 4 tai 8 mg, jos potilas painaa < 15 kg, 15-30 kg, > 30 kg; 3 annosta viikossa).

Kontrolli: Suun kautta otettava ondansetroni samalla annoksella, määrätty vain niille potilaille, joille kehittyy metotreksaatin aiheuttamaa pahoinvointia/oksentelua tavanomaisen hoidon aikana.

Tutkijat vertailevat:

1. Niiden potilaiden osuudet, jotka jatkavat metotreksaattia ilman intoleranssia näiden kahden ryhmän välillä vuoden kuluttua metotreksaattihoidon aloittamisesta (ensisijainen tavoite).
2. Turvallisuus ja siedettävyys

3. Kumulatiivinen esiintyvyys:

   1. metotreksaatti-intoleranssi
   2. inaktiivisen taudin saavuttaminen
   3. biologisen lääkityksen aloittaminen

4. Keskimääräiset elämänlaatupisteet ja metotreksaatti-intoleranssin vakavuuspisteet näiden kahden ryhmän välillä 4-8 kuukautta metotreksaatin aloittamisen jälkeen.

   Tutkijat keräävät myös tietoa vaikutuksista elämänlaatuun ja lääkkeiden käyttöön, mikä mahdollistaa tulevaisuuden kustannustehokkuusanalyysin.

5. Tutkimus suunnittelu:

   Tutkijat suorittavat CAPRI JIA -rekisteriin perustuvan pragmaattisen adaptiivisen paremmuuden RCT:n seuraavien menetelmien mukaisesti.

   Rekisteripohjainen: Kokeilussa käytetään infrastruktuuria, joka on jo olemassa CAPRI JIA -rekisterissä.

   Käytännöllinen: Laajat osallistumiskriteerit ja yksinkertaiset tulosarvioinnit, jotka ovat yhteensopivat tavanomaisen hoidon kanssa.

   Mukautuva: Tämä on suunniteltu näytteen koon uudelleenarvioinnin mukautuva kokeilu, kuten Bhatt & Metha [34] ovat kuvanneet.

   Ylivoimaisuus: Suunniteltu testaamaan ondansetronin esilääkityksen paremmuutta (ei-alempiarvoisuuden sijaan).

   RCT: Hoidot, jotka on määrätty lohkosatunnaistuksilla ja analyyseillä, jotka on mukautettu satunnaistuksen jälkeiseen epätasapainoon

6. Tilastollinen analyysi:

Ensisijainen tulostilasto on kahden osuuden suhde (suhteellinen riski, RR), metotreksaattihoitoon jääneiden lasten osuus, joilla ei ole intoleranssia interventioryhmässä, jaettuna kontrolliryhmän vastaavalla. Tämä valinta mahdollistaa joustavuuden seurantakäyntien tiheyden määrittämisessä kliinisen tarpeen mukaan, mikä eliminoi tutkimuskohtaisten käyntien tarpeen, lisää toteutettavuutta ja alentaa kustannuksia. Siihen eivät myöskään vaikuta ajat, jolloin metotreksaatti-intoleranssi tai hoidon lopettaminen ilmenee, mikä johtaa tulkinnan ja analyysin yksinkertaisuuteen.

Otoskoon laskenta perustuu RR:n ilmaisemiseen log-asteikossa ja vakiintuneiden standardivirheiden kaavojen käyttöön. Kun p < 0,05, teho 90 % ja odotettu metotreksaatin jatkuminen ilman intoleranssia 50 % kontrolliryhmässä ja 75 % interventioryhmässä, tulos on 79 arvioitavaa henkilöä kohden. Tutkijat pyrkivät rekrytoimaan yhteensä 176 koehenkilöä mahdollistaakseen jopa 10 prosentin keskeyttämisprosentin, vaikka he odottavatkin alle 5 prosentin keskeyttämisasteen aiempien CAPRI-tutkimusten perusteella.

Alustava analyysi 90 koehenkilön rekrytoinnin jälkeen sisältää kaksipuolisen luottamusvälin (CI) metotreksaattihoidon jatkamisen ilman intoleranssia RR:lle, jossa luottamustaso on mukautettu tiedon kertymiseen Schoenfeldin mukaan.

Tieto- ja turvallisuustoimikunta arvioi alustavat tulokset seuraavan ohjeen mukaisesti:

Jos CI on täysin alle suhteellisen riskin 1,2, tutkimus keskeytetään turhaan.

Jos CI on kokonaan suhteellisen riskin 1,2 yläpuolella, tutkimus keskeytetään ja paremmuus väitetään.

Jos CI sisältää suhteellisen riskin 1,2, koetta jatketaan, kunnes uudelleen laskettu täysi tavoiteotos on saavutettu.

RR 1,2 on valittu kliinisistä syistä. Van Dijkhuizen ym. raportoivat prospektiivisessa tutkimuksessa 142 lapselle, joilla oli JIA-hoito aloitettua metotreksaattia vuoden ajan, ja että 59 potilaalle kehittyi intoleranssi ja 11 potilasta keskeytti metotreksaattihoidon muista syistä, joten yhteensä 72 (50,7 %) jäi metotreksaattihoitoon ilman intoleranssia. Tämän osuuden lisäystä <60 %:iin pidetään liian pienenä, jotta se oikeuttaisi ennaltaehkäisevän ondansetroni lisäämisen lisäkustannukset ja riskit.

Lopullisella analyysillä pyritään käsittelemään analyysiä, joka on suoritettu lopullisen otoskoon saavuttamisen jälkeen tai tutkimuksen lopettamisen yhteydessä. Kaikki tuolloin tutkimukseen otetut koehenkilöt suorittavat yhden vuoden seurannan ja heidät sisällytetään lopulliseen analyysiin. Logistisia regressiomalleja käytetään satunnaistuksen jälkeisten epätasapainojen vaikutusarvioiden säätämiseen kahdessa ryhmässä (interventio, kontrolli). Toissijainen protokollakohtainen analyysi suoritetaan niille koehenkilöille, jotka ovat saaneet määrättyä interventiota vähintään 3 kuukauden ajan.