Próba premedykacji ondansetronem w młodzieńczym idiopatycznym zapaleniu stawów (OPT-JIA)

1. Zamiar:

   Ocena, czy rutynowa premedykacja przeciwwymiotnym ondansetronem zmniejsza nietolerancję metotreksatu i zwiększa odsetek dzieci z MIZS zdolnych do dalszego przyjmowania metotreksatu, co przekłada się na lepszą jakość życia i bardziej efektywne kosztowo stosowanie leków.

2. Hipoteza:

   Profilaktyczne przepisywanie ondansetronu z metotreksatem zwiększy odsetek dzieci kontynuujących leczenie metotreksatem i bez nietolerancji po roku od rozpoczęcia leczenia metotreksatem, w porównaniu z przepisywaniem ondansetronu po wystąpieniu objawów nietolerancji.

3. Uzasadnienie:

   Uważa się, że nietolerancja metotreksatu jest w dużej mierze wynikiem uwarunkowania Pawłowa wtórnego do wcześniejszej ekspozycji, a objawy mogą być wyzwalane przez towarzyszące bodźce, takie jak żółta ciecz o kolorze podobnym do metotreksatu lub zapach wacików nasączonych alkoholem. Ta nietolerancja prowadzi do złego przestrzegania optymalnego dawkowania lub do całkowitego odstawienia leku. Dzieci, które nie mogą przestrzegać optymalnego dawkowania lub zaprzestać stosowania metotreksatu, mogą wymagać drogich leków biologicznych w celu kontrolowania MIZS. Nietolerancja metotreksatu często prowadzi do stosowania leków przeciwwymiotnych, które niestety rzadko odwracają reakcje warunkowane. W onkologii leki przeciwwymiotne stosuje się profilaktycznie jako premedykację u wszystkich pacjentów otrzymujących chemioterapię, aby zapobiec powstaniu nietolerancji warunkowej.

   Przeprowadzając oparte na rejestrze pragmatyczne, randomizowane badanie kliniczne z adaptacyjną wyższością, badacze włączą większość pacjentów, u których leczenie może być stosowane w zwykłych warunkach praktyki, aby wykazać skuteczność w rzeczywistych okolicznościach. Pacjenci włączeni do badania pragmatycznego są bardziej reprezentatywni, ponieważ kryteria kwalifikacji są mniej rygorystyczne. Co więcej, pragmatyczne RCT oparte na rejestrze może być również znacznie tańsze niż tradycyjne RCT.

4. Cele:

Badacze przydzielą online pacjentów rozpoczynających leczenie małymi dawkami metotreksatu w przypadku MIZS 1:1, korzystając z rejestru CAPRI i blokując randomizację według regionu Kanady i masy ciała pacjenta, do jednej z dwóch grup:

Interwencja: Rutynowa premedykacja doustnym ondansetronem (2, 4 lub 8 mg dla pacjentów o masie ciała <15 kg, 15-30 kg, >30 kg; 3 dawki tygodniowo).

Kontrola: Doustny ondansetron w tej samej dawce, przepisywany tylko tym pacjentom, u których wystąpiły nudności/wymioty wywołane metotreksatem podczas zwykłej opieki.

Śledczy porównają:

1. Odsetki pacjentów kontynuujących leczenie metotreksatem bez nietolerancji między dwiema grupami po roku od rozpoczęcia leczenia metotreksatem (główny cel).
2. Bezpieczeństwo i tolerancja

3. Skumulowana częstość występowania:

   1. nietolerancja metotreksatu
   2. osiągnięcie nieaktywnej choroby
   3. rozpoczęcie leczenia biologicznego

4. Średnia ocena jakości życia i nasilenia nietolerancji metotreksatu między dwiema grupami 4-8 miesięcy po rozpoczęciu leczenia metotreksatem.

   Badacze będą również gromadzić informacje na temat wpływu na jakość życia i stosowania leków, które umożliwią przyszłą analizę opłacalności.

5. Projekt badawczy:

   Badacze przeprowadzą oparte na rejestrze CAPRI JIA pragmatyczne badanie wyższości adaptacyjnej RCT zgodnie z poniższymi metodami.

   Oparte na rejestrze: wersja próbna będzie wykorzystywać infrastrukturę już istniejącą dla rejestru CAPRI JIA.

   Pragmatyczne: Szerokie kryteria włączenia i prosta ocena wyników zgodna ze zwykłą opieką.

   Adaptacyjny: Jest to próba adaptacyjna z planowaną wielkością próby, opisana przez Bhatta i Metha [34].

   Wyższość: Zaprojektowany do testowania wyższości (w przeciwieństwie do równoważności) premedykacji ondansetronem.

   RCT: Leczenie przydzielone przez randomizację blokową i analizy skorygowane o nierównowagę po randomizacji

6. Analiza statystyczna:

Podstawową statystyką wyników jest stosunek dwóch proporcji (ryzyko względne, RR), odsetek dzieci kontynuujących leczenie metotreksatem bez nietolerancji w grupie interwencyjnej podzielony przez to samo w grupie kontrolnej. Ten wybór umożliwia elastyczne ustalanie częstotliwości wizyt kontrolnych zgodnie z potrzebami klinicznymi, eliminując potrzebę wizyt związanych z badaniem, zwiększając wykonalność i zmniejszając koszty. Nie ma na to również wpływu czas wystąpienia nietolerancji lub odstawienia metotreksatu, co prowadzi do prostoty interpretacji i analizy.

Obliczenie wielkości próby opiera się na wyrażeniu RR w skali logarytmicznej i wykorzystaniu ustalonych wzorów na błędy standardowe. Przy p<0,05, mocy 90% i oczekiwanej kontynuacji leczenia metotreksatem bez nietolerancji 50% w grupie kontrolnej i 75% w grupie interwencyjnej, wynik to 79 osób podlegających ocenie na grupę. Badacze będą dążyć do rekrutacji łącznie 176 osób, aby umożliwić do 10% wskaźnik rezygnacji, chociaż spodziewają się, że wskaźnik rezygnacji wyniesie <5% na podstawie wcześniejszych badań CAPRI.

Wstępna analiza po rekrutacji 90 pacjentów będzie składać się z dwustronnego przedziału ufności (CI) dla RR kontynuacji leczenia metotreksatem bez nietolerancji, gdzie poziom ufności jest dostosowany do gromadzenia informacji zgodnie z Schoenfeldem.

Komitet ds. Danych i Bezpieczeństwa oceni wstępne wyniki zgodnie z następującymi wytycznymi:

Jeśli CI jest całkowicie poniżej względnego ryzyka 1,2, badanie zostanie przerwane z powodu daremności.

Jeśli CI jest całkowicie powyżej względnego ryzyka 1,2, badanie zostanie przerwane i zostanie ogłoszona wyższość.

Jeśli CI obejmuje względne ryzyko 1,2, badanie będzie kontynuowane do momentu uzyskania ponownie obliczonej pełnej próby docelowej.

RR wynoszący 1,2 został wybrany ze względów klinicznych. W badaniu prospektywnym obejmującym 142 dzieci z MIZS, u których rozpoczęto leczenie metotreksatem przez rok, Van Dijkhuizen i wsp. stwierdzili, że u 59 pacjentów rozwinęła się nietolerancja, a u 11 przerwano stosowanie metotreksatu z innych powodów, przy czym w sumie u 72 (50,7%) nadal stosowano metotreksat bez nietolerancji. Wzrost tego odsetka do <60% uważa się za zbyt mały, aby uzasadnić dodatkowe koszty i ryzyko dodania profilaktycznego ondansetronu.

Ostateczna analiza będzie miała na celu potraktowanie analizy przeprowadzonej po osiągnięciu ostatecznej wielkości próby lub w momencie przerwania badania. Wszyscy uczestnicy włączeni do badania w tym czasie przejdą roczną obserwację i zostaną uwzględnieni w analizie końcowej. Modele regresji logistycznej zostaną wykorzystane do dostosowania szacunków efektów dla nierównowagi po randomizacji w dwóch grupach (interwencja, kontrola). Wtórna analiza zgodnie z protokołem zostanie przeprowadzona na tych osobach, które otrzymały przypisaną interwencję przez co najmniej 3 miesiące.