O Ondansetron Premedication Trial na Artrite Idiopática Juvenil (OPT-JIA)

1. Propósito:

   Avaliar se a pré-medicação de rotina com o antiemético ondansetron reduz a intolerância ao metotrexato e aumenta a proporção de crianças com AIJ capazes de continuar tomando metotrexato, resultando em melhor qualidade de vida e uso de medicamentos com melhor custo-benefício.

2. Hipótese:

   A prescrição profilática de ondansetrona com metotrexato aumentará a proporção de crianças que permanecem em uso de metotrexato e livres de intolerância um ano após o início do metotrexato, em relação à prescrição de ondansetrona após o desenvolvimento de sintomas de intolerância.

3. Justificação:

   Acredita-se que a intolerância ao metotrexato seja em grande parte o resultado do condicionamento pavloviano secundário à exposição anterior e os sintomas podem ser desencadeados por estímulos associados, como um líquido amarelo de cor semelhante ao metotrexato ou o cheiro de compressas de limpeza com álcool. Essa intolerância leva a uma má adesão à dosagem ideal ou à suspensão total da medicação. As crianças que não conseguem aderir à dosagem ideal ou interromper o metotrexato podem precisar de medicamentos biológicos caros para controlar a AIJ. A intolerância ao metotrexato geralmente leva ao uso de medicamentos antieméticos que, infelizmente, raramente revertem as respostas condicionadas. Em oncologia, os antieméticos são usados ​​profilaticamente como pré-medicação em todos os indivíduos que recebem quimioterapia para prevenir o estabelecimento de intolerância condicionada.

   Ao conduzir um ensaio clínico randomizado de superioridade adaptativa pragmática baseado em registro, os investigadores incluirão a maioria dos indivíduos nos quais o tratamento pode ser usado nas condições usuais da prática para demonstrar a eficácia em circunstâncias reais. Os pacientes inscritos em um estudo pragmático são mais representativos porque os critérios de elegibilidade são menos rígidos. Mais ainda, um RCT pragmático baseado em registro também pode ser muito mais barato do que um RCT tradicional.

4. Objetivos.

Os investigadores irão atribuir pacientes iniciando metotrexato de baixa dose para AIJ 1:1 online usando o Registro CAPRI e randomizar blocos por região canadense e peso do paciente para um dos dois grupos:

Intervenção: Pré-medicação de rotina com ondansetrona oral (2, 4 ou 8 mg para pacientes com peso <15Kg, 15-30Kg, >30 Kg; 3 doses por semana).

Controle: ondansetrona oral na mesma dosagem, prescrito apenas para aqueles pacientes que desenvolveram náuseas/vômitos induzidos por metotrexato durante os cuidados habituais.

Os investigadores irão comparar:

1. As proporções de pacientes que permanecem em metotrexato sem intolerância entre os dois grupos um ano após o início do metotrexato (objetivo primário).
2. Segurança e tolerabilidade

3. A incidência cumulativa de:

   1. intolerância ao metotrexato
   2. obtenção de doença inativa
   3. início de medicamentos biológicos

4. Os escores médios de qualidade de vida e os escores de gravidade da intolerância ao metotrexato entre os dois grupos 4-8 meses após o início do metotrexato.

   Os investigadores também coletarão informações sobre os impactos na qualidade de vida e na utilização de medicamentos que permitirão uma futura análise de custo-efetividade.

5. Projeto de pesquisa:

   Os investigadores conduzirão um ECR de superioridade adaptativa pragmática baseado no Registro CAPRI JIA de acordo com os métodos a seguir.

   Com base em registro: o estudo usará a infraestrutura já existente para o registro CAPRI JIA.

   Pragmático: Critérios de inclusão amplos e avaliações de resultados simples compatíveis com os cuidados habituais.

   Adaptativo: Este é um ensaio adaptativo de reestimativa de tamanho de amostra planejado, conforme descrito por Bhatt & Metha [34].

   Superioridade: Projetado para testar a superioridade (em oposição à não-inferioridade) da pré-medicação com ondansetrona.

   RCT: Tratamentos atribuídos por randomização em bloco e análises ajustadas para desequilíbrios pós-randomização

6. Análise estatística:

A estatística do resultado primário é a razão de duas proporções (risco relativo, RR), a proporção de crianças que permanecem no metotrexato sem intolerância no grupo de intervenção dividida pela mesma no grupo de controle. Essa escolha permite flexibilidade para a frequência das consultas de acompanhamento a serem definidas de acordo com a necessidade clínica, eliminando a necessidade de consultas específicas do estudo, aumentando a viabilidade e diminuindo os custos. Também não é afetado pelos horários em que ocorre a intolerância ou descontinuação do metotrexato, o que leva à simplicidade na interpretação e análise.

O cálculo do tamanho da amostra é baseado na expressão do RR na escala logarítmica e no uso de fórmulas estabelecidas para erros padrão. Com p<0,05, poder de 90% e continuação esperada do metotrexato sem intolerância de 50% no grupo de controle e 75% no grupo de intervenção, o resultado é 79 indivíduos avaliáveis ​​por grupo. Os investigadores terão como objetivo recrutar 176 indivíduos no total para permitir uma taxa de abandono de até 10%, embora esperem uma taxa de abandono <5% com base em estudos CAPRI anteriores.

Uma análise preliminar após o recrutamento de 90 indivíduos consistirá em um intervalo de confiança (IC) bilateral para o RR de continuar com metotrexato sem intolerância, onde o nível de confiança é ajustado para acúmulo de informações de acordo com Schoenfeld.

O Comitê de Dados e Segurança avaliará os resultados preliminares de acordo com as seguintes orientações:

Se o IC estiver totalmente abaixo de um risco relativo de 1,2, o estudo será interrompido por futilidade.

Se o IC estiver totalmente acima de um risco relativo de 1,2, o estudo será interrompido e a superioridade será reivindicada.

Se o IC incluir um risco relativo de 1,2, o teste continuará até que a amostra alvo completa recalculada seja atingida.

O RR de 1,2 foi selecionado por razões clínicas. Em um estudo prospectivo de 142 crianças com AIJ iniciando metotrexato acompanhadas por um ano, Van Dijkhuizen et al relataram que 59 pacientes desenvolveram intolerância e 11 descontinuaram o metotrexato por outras razões, para um total de 72 (50,7%) permanecendo em metotrexato sem intolerância. Um aumento nessa proporção para <60% é considerado muito pequeno para justificar os custos e riscos adicionais da adição profilática de ondansetrona.

A análise final será uma intenção de tratar a análise realizada após o tamanho final da amostra ser alcançado ou no momento em que o estudo for interrompido. Todos os indivíduos inscritos no estudo naquele momento completarão um ano de acompanhamento e serão incluídos na análise final. Modelos de regressão logística serão usados ​​para ajustar as estimativas de efeito para desequilíbrios pós-randomização nos dois grupos (intervenção, controle). Uma análise secundária por protocolo será realizada naqueles indivíduos que receberam a intervenção designada por pelo menos 3 meses.