El ensayo de premedicación con ondansetrón en la artritis idiopática juvenil (OPT-JIA)

1. Objetivo:

   Evaluar si la premedicación de rutina con el antiemético ondansetrón reduce la intolerancia al metotrexato y aumenta la proporción de niños con AIJ que pueden continuar tomando metotrexato, lo que da como resultado una mejor calidad de vida y un uso de medicamentos más rentable.

2. Hipótesis:

   La prescripción profiláctica de ondansetrón con metotrexato aumentará la proporción de niños que permanecen con metotrexato y libres de intolerancia un año después de comenzar con metotrexato, en relación con la prescripción de ondansetrón después de que se desarrollan los síntomas de intolerancia.

3. Justificación:

   Se cree que la intolerancia al metotrexato es en gran medida el resultado del condicionamiento pavloviano secundario a una exposición previa y los síntomas pueden desencadenarse por estímulos asociados, como un líquido amarillo de color similar al metotrexato o el olor de los hisopos de limpieza con alcohol. Esta intolerancia conduce a una mala adherencia a la dosificación óptima oa la suspensión total del medicamento. Los niños que no pueden cumplir con la dosis óptima o suspender el metotrexato pueden necesitar medicamentos biológicos costosos para controlar su AIJ. La intolerancia al metotrexato a menudo conduce al uso de medicamentos antieméticos que, lamentablemente, rara vez revierten las respuestas condicionadas. En oncología, los antieméticos se utilizan profilácticamente como premedicación en todos los sujetos que reciben quimioterapia para prevenir el establecimiento de intolerancia condicionada.

   Mediante la realización de un ensayo clínico aleatorizado de superioridad adaptativa pragmática basado en registros, los investigadores incluirán a la mayoría de los sujetos en los que se puede utilizar el tratamiento en las condiciones habituales de la práctica para demostrar la eficacia en circunstancias reales. Los pacientes inscritos en un ensayo pragmático son más representativos porque los criterios de elegibilidad son menos estrictos. Más aún, un ECA pragmático basado en registros también puede ser mucho más económico que un ECA tradicional.

4. Objetivos:

Los investigadores asignarán a los pacientes que comienzan con dosis bajas de metotrexato para AIJ 1:1 en línea utilizando el Registro CAPRI y bloquearán la aleatorización por región canadiense y el peso del paciente a uno de dos grupos:

Intervención: Premedicación de rutina con ondansetrón oral (2, 4 u 8 mg para pacientes con peso <15Kg, 15-30Kg, >30 Kg; 3 dosis por semana).

Control: ondansetrón oral a la misma dosis, recetado solo a aquellos pacientes que desarrollan náuseas/vómitos inducidos por metotrexato durante la atención habitual.

Los investigadores compararán:

1. Las proporciones de pacientes que permanecieron con metotrexato sin intolerancia entre los dos grupos un año después de comenzar con metotrexato (objetivo principal).
2. Seguridad y tolerabilidad

3. La incidencia acumulada de:

   1. intolerancia al metotrexato
   2. logro de la enfermedad inactiva
   3. inicio de medicación biológica

4. Las puntuaciones medias de calidad de vida y las puntuaciones de gravedad de la intolerancia al metotrexato entre los dos grupos de 4 a 8 meses después de comenzar con el metotrexato.

   Los investigadores también recopilarán información sobre los impactos en la calidad de vida y la utilización de medicamentos que permitirán un futuro análisis de rentabilidad.

5. Diseño de la investigación:

   Los investigadores realizarán un ECA de superioridad adaptativa pragmática basado en el Registro CAPRI JIA según los siguientes métodos.

   Basado en el registro: el ensayo utilizará la infraestructura ya existente para el Registro CAPRI JIA.

   Pragmático: Criterios de inclusión amplios y evaluaciones de resultados simples compatibles con la atención habitual.

   Adaptativo: se trata de un ensayo adaptativo de reestimación del tamaño de la muestra planificado según lo descrito por Bhatt & Metha [34].

   Superioridad: diseñado para probar la superioridad (en oposición a la no inferioridad) de la premedicación con ondansetrón.

   ECA: tratamientos asignados por aleatorización en bloque y análisis ajustados por desequilibrios posteriores a la aleatorización

6. Análisis estadístico:

La estadística de resultado primaria es la razón de dos proporciones (riesgo relativo, RR), la proporción de niños que continúan con metotrexato sin intolerancia en el grupo de intervención dividida por lo mismo en el grupo de control. Esta opción permite flexibilidad para establecer la frecuencia de las visitas de seguimiento según las necesidades clínicas, lo que elimina la necesidad de visitas específicas del estudio, lo que aumenta la viabilidad y reduce los costos. Tampoco se ve afectado por los momentos en los que se produce la intolerancia o la interrupción del tratamiento con metotrexato, lo que conduce a la simplicidad en la interpretación y el análisis.

El cálculo del tamaño de la muestra se basa en expresar el RR en la escala logarítmica y usar fórmulas establecidas para errores estándar. Con p<0,05, potencia del 90 % y continuación esperada con metotrexato sin intolerancia del 50 % en el grupo de control y del 75 % en el grupo de intervención, el resultado es de 79 sujetos evaluables por grupo. Los investigadores intentarán reclutar 176 sujetos en total para permitir una tasa de abandono de hasta el 10 %, aunque esperan una tasa de abandono de <5 % según los estudios anteriores de CAPRI.

Un análisis preliminar después del reclutamiento de 90 sujetos consistirá en un intervalo de confianza (IC) bilateral para el RR de continuar con metotrexato sin intolerancia, donde el nivel de confianza se ajusta para la acumulación de información según Schoenfeld.

El Comité de Datos y Seguridad evaluará los resultados preliminares de acuerdo con la siguiente guía:

Si el IC está completamente por debajo de un riesgo relativo de 1,2, el estudio se detendrá por futilidad.

Si el IC está totalmente por encima de un riesgo relativo de 1,2, se detendrá el estudio y se reclamará la superioridad.

Si el IC incluye un riesgo relativo de 1,2, el ensayo continuará hasta que se alcance la muestra objetivo completa recalculada.

El RR de 1,2 se ha seleccionado por razones clínicas. En un estudio prospectivo de 142 niños con AIJ que comenzaron con metotrexato seguidos durante un año, Van Dijkhuizen et al informaron que 59 pacientes desarrollaron intolerancia y 11 suspendieron el metotrexato por otras razones, para un total de 72 (50,7 %) que permanecieron con metotrexato sin intolerancia. Un aumento en esta proporción a <60% se considera demasiado pequeño para justificar los costos y riesgos adicionales de agregar ondansetrón profiláctico.

El análisis final será un análisis de intención de tratar realizado después de que se alcance el tamaño final de la muestra o en el momento en que se detenga el estudio. Todos los sujetos inscritos en el estudio en ese momento completarán un seguimiento de un año y se incluirán en el análisis final. Se utilizarán modelos de regresión logística para ajustar las estimaciones del efecto de los desequilibrios posteriores a la aleatorización en los dos grupos (intervención, control). Se realizará un análisis secundario por protocolo en aquellos sujetos que recibieron la intervención asignada durante al menos 3 meses.