L'essai de prémédication d'ondansétron dans l'arthrite juvénile idiopathique (OPT-JIA)

1. But:

   Évaluer si la prémédication systématique avec l'ondansétron anti-émétique réduit l'intolérance au méthotrexate et augmente la proportion d'enfants atteints d'AJI capables de continuer à prendre du méthotrexate, ce qui se traduit par une meilleure qualité de vie et une utilisation des médicaments plus rentable.

2. Hypothèse:

   La prescription prophylactique d'ondansétron avec méthotrexate augmentera la proportion d'enfants qui restent sous méthotrexate et sans intolérance un an après le début du méthotrexate, par rapport à la prescription d'ondansétron après le développement des symptômes d'intolérance.

3. Justification:

   On pense que l'intolérance au méthotrexate est en grande partie le résultat d'un conditionnement pavlovien secondaire à une exposition antérieure et les symptômes peuvent être déclenchés par des stimuli associés, tels qu'un liquide jaune de couleur similaire au méthotrexate ou l'odeur de tampons de nettoyage à l'alcool. Cette intolérance conduit à une mauvaise observance de la posologie optimale ou à l'arrêt total du médicament. Les enfants qui ne peuvent pas respecter la posologie optimale ou arrêter le méthotrexate peuvent avoir besoin de médicaments biologiques coûteux pour contrôler leur AJI. L'intolérance au méthotrexate conduit souvent à l'utilisation de médicaments antiémétiques qui, malheureusement, inversent rarement les réponses conditionnées. En oncologie, les antiémétiques sont utilisés à titre prophylactique comme prémédication chez tous les sujets recevant une chimiothérapie pour prévenir l'installation d'une intolérance conditionnée.

   En menant un essai clinique randomisé de supériorité adaptative pragmatique basé sur un registre, les chercheurs incluront la plupart des sujets chez lesquels le traitement peut être utilisé dans les conditions habituelles de pratique pour démontrer son efficacité dans des circonstances réelles. Les patients inclus dans un essai pragmatique sont plus représentatifs car les critères d'éligibilité sont moins stricts. Plus encore, un ECR pragmatique basé sur un registre peut également être beaucoup moins cher qu'un ECR traditionnel.

4. Objectifs:

Les chercheurs assigneront en ligne les patients commençant le méthotrexate à faible dose pour l'AJI 1:1 à l'aide du registre CAPRI et bloqueront la randomisation par région canadienne et poids du patient dans l'un des deux groupes :

Intervention : Prémédication de routine avec ondansétron oral (2, 4 ou 8 mg pour les patients de poids < 15 kg, 15-30 kg, > 30 kg ; 3 doses par semaine).

Contrôle : Ondansétron oral à la même dose, prescrit uniquement aux patients qui développent des nausées/vomissements induits par le méthotrexate pendant les soins habituels.

Les enquêteurs compareront :

1. Les proportions de patients restant sous méthotrexate sans intolérance entre les deux groupes un an après le début du méthotrexate (objectif principal).
2. Sécurité et tolérance

3. L'incidence cumulée de :

   1. intolérance au méthotrexate
   2. atteinte d'une maladie inactive
   3. initiation aux médicaments biologiques

4. Les scores moyens de qualité de vie et les scores de sévérité de l'intolérance au méthotrexate entre les deux groupes 4 à 8 mois après le début du méthotrexate.

   Les enquêteurs recueilleront également des informations sur les impacts sur la qualité de vie et l'utilisation des médicaments qui permettront une future analyse coût-efficacité.

5. Conception de la recherche:

   Les enquêteurs mèneront un ECR de supériorité adaptative pragmatique basé sur le registre CAPRI JIA selon les méthodes suivantes.

   Basé sur le registre : l'essai utilisera l'infrastructure déjà en place pour le registre CAPRI JIA.

   Pragmatique : Critères d'inclusion larges et évaluations simples des résultats compatibles avec les soins habituels.

   Adaptatif : Il s'agit d'un essai adaptatif de réestimation de la taille de l'échantillon planifié tel que décrit par Bhatt & Metha [34].

   Supériorité : conçu pour tester la supériorité (par opposition à la non-infériorité) de la prémédication à l'ondansétron.

   ECR : traitements attribués par randomisation en bloc et analyses ajustées pour les déséquilibres post-randomisation

6. Analyses statistiques:

La principale statistique de résultat est le rapport de deux proportions (risque relatif, RR), la proportion d'enfants restant sous méthotrexate sans intolérance dans le groupe d'intervention divisée par la même dans le groupe témoin. Ce choix permet une flexibilité pour la fréquence des visites de suivi à mettre en place en fonction des besoins cliniques, évitant le besoin de visites spécifiques à l'étude, augmentant la faisabilité et réduisant les coûts. Il n'est pas non plus impacté par les moments d'intolérance ou d'arrêt du méthotrexate, ce qui simplifie l'interprétation et l'analyse.

Le calcul de la taille de l'échantillon est basé sur l'expression du RR dans l'échelle logarithmique et sur l'utilisation de formules établies pour les erreurs types. Avec p<0,05, puissance de 90 % et poursuite attendue du méthotrexate sans intolérance de 50 % dans le groupe témoin et de 75 % dans le groupe d'intervention, le résultat est de 79 sujets évaluables par groupe. Les enquêteurs viseront à recruter 176 sujets au total pour permettre un taux d'abandon allant jusqu'à 10 %, bien qu'ils s'attendent à un taux d'abandon < 5 % sur la base des études CAPRI précédentes.

Une analyse préliminaire après le recrutement de 90 sujets consistera en un intervalle de confiance (IC) bilatéral pour le RR de poursuivre le méthotrexate sans intolérance, où le niveau de confiance est ajusté pour l'accumulation d'informations selon Schoenfeld.

Le comité des données et de la sécurité évaluera les résultats préliminaires selon les directives suivantes :

Si l'IC est entièrement inférieur à un risque relatif de 1,2, l'étude sera arrêtée pour futilité.

Si l'IC est entièrement supérieur à un risque relatif de 1,2, l'étude sera arrêtée et la supériorité sera revendiquée.

Si l'IC inclut un risque relatif de 1,2, l'essai se poursuivra jusqu'à ce que l'échantillon cible complet recalculé soit atteint.

Le RR de 1,2 a été sélectionné pour des raisons cliniques. Dans une étude prospective de 142 enfants atteints d'AJI commençant le méthotrexate suivis pendant un an, Van Dijkhuizen et al ont rapporté que 59 patients ont développé une intolérance et 11 ont arrêté le méthotrexate pour d'autres raisons, pour un total de 72 (50,7 %) restant sous méthotrexate sans intolérance. Une augmentation de cette proportion à moins de 60 % est jugée trop faible pour justifier les coûts et les risques supplémentaires liés à l'ajout prophylactique d'ondansétron.

L'analyse finale sera une analyse en intention de traiter effectuée après que la taille finale de l'échantillon est atteinte ou au moment où l'étude est arrêtée. Tous les sujets inscrits à l'étude à ce moment-là effectueront un suivi d'un an et seront inclus dans l'analyse finale. Des modèles de régression logistique seront utilisés pour ajuster les estimations d'effet des déséquilibres post-randomisation dans les deux groupes (intervention, contrôle). Une analyse secondaire par protocole sera effectuée sur les sujets qui ont reçu l'intervention assignée pendant au moins 3 mois.