Az ondansetron premedikációs vizsgálat fiatalkori idiopátiás ízületi gyulladásban (OPT-JIA)

1. Célja:

   Annak értékelése, hogy a hányáscsillapító ondansetronnal végzett rutin premedikáció csökkenti-e a metotrexát intoleranciát, és növeli-e a JIA-ban szenvedő gyermekek arányát, akik képesek folytatni a metotrexát szedését, ami jobb életminőséget és költséghatékonyabb gyógyszerhasználatot eredményez.

2. Hipotézis:

   Az ondanszetron metotrexáttal történő profilaktikus felírása növeli azon gyermekek arányát, akik egy évvel a metotrexát megkezdése után metotrexátot kapnak és intoleranciamentesek maradnak az intolerancia tüneteinek kialakulása után felírt ondansetronhoz képest.

3. Indokolás:

   A metotrexát intolerancia nagyrészt a korábbi expozíció miatti Pavlov-féle kondicionálás eredménye, és a tüneteket kiválthatják a kapcsolódó ingerek, például a metotrexáthoz hasonló színű sárga folyadék vagy az alkoholos törlőkendők szaga. Ez az intolerancia az optimális adagolás nem megfelelő betartásához vagy a gyógyszer teljes leállításához vezet. Azoknak a gyermekeknek, akik nem tudják betartani az optimális adagolást vagy leállítani a metotrexátot, drága biológiai gyógyszerekre lehet szükségük a JIA szabályozására. A metotrexát intolerancia gyakran hányáscsillapító gyógyszerek alkalmazásához vezet, amelyek sajnos ritkán fordítják vissza a kondicionált reakciókat. Az onkológiában az antiemetikumokat profilaktikusan, premedikációként alkalmazzák minden kemoterápiában részesülő alanynál, hogy megakadályozzák a kondicionált intolerancia kialakulását.

   Egy regiszter alapú, pragmatikus adaptív felsőbbrendűségi randomizált klinikai vizsgálat elvégzésével a vizsgálók a legtöbb olyan alanyra kiterjednek, akiknél a kezelés a szokásos gyakorlati körülmények között alkalmazható, hogy valós körülmények között is bizonyítsa a hatékonyságot. A pragmatikus vizsgálatba bevont betegek reprezentatívabbak, mivel a jogosultsági kritériumok kevésbé szigorúak. Sőt, a regiszter alapú pragmatikus RCT sokkal olcsóbb is lehet, mint a hagyományos RCT.

4. Célok:

A vizsgálók a CAPRI Registry segítségével online, alacsony dózisú metotrexátot kezdenek a JIA 1:1-re, és blokkolják a kanadai régió és a beteg súlya szerinti randomizálást a két csoport egyikébe:

Beavatkozás: rutin premedikáció orális ondansetronnal (2, 4 vagy 8 mg a betegek testsúlya <15 kg, 15-30 kg, >30 kg; heti 3 adag).

Kontroll: Orális ondansetron azonos adagban, csak azoknak a betegeknek írható fel, akiknél a szokásos ellátás során metotrexát okozta hányinger/hányás jelentkezik.

A nyomozók összehasonlítják:

1. A metotrexát kezelésben maradó, intolerancia nélküli betegek aránya a két csoport között egy évvel a metotrexát kezelés megkezdése után (elsődleges cél).
2. Biztonság és tolerálhatóság

3. A következők összesített előfordulása:

   1. metotrexát intolerancia
   2. inaktív betegség elérése
   3. biológiai gyógyszeres kezelés megkezdése

4. Az átlagos életminőségi pontszámok és a metotrexát intolerancia súlyossági pontszámai a két csoport között 4-8 hónappal a metotrexát kezelés megkezdése után.

   A kutatók információkat gyűjtenek az életminőségre és a gyógyszerhasználatra gyakorolt ​​hatásokról is, amelyek lehetővé teszik a jövőbeni költséghatékonysági elemzést.

5. Kutatási terv:

   A vizsgálók CAPRI JIA regiszter alapú pragmatikus adaptív felsőbbrendűségi RCT-t fognak végezni a következő módszerek szerint.

   Registry-alapú: A próbaverzió a CAPRI JIA Registry számára már meglévő infrastruktúrát fogja használni.

   Pragmatikus: széles körű befogadási kritériumok és egyszerű eredményértékelés, amely kompatibilis a szokásos ellátással.

   Adaptív: Ez egy tervezett mintaméret-újrabecslés adaptív próba, amint azt Bhatt & Metha [34] leírta.

   Felsőbbrendűség: Az ondansetron premedikáció felsőbbrendűségének (a nem alsóbbrendűséggel szemben) tesztelésére tervezték.

   RCT: A blokk randomizációval és a randomizálás utáni egyensúlyhiányokhoz igazított elemzésekkel rendelt kezelések

6. Statisztikai analízis:

Az elsődleges kimeneti statisztika két arány (relatív kockázat, RR) aránya, az intervenciós csoportban a metotrexát kezelésben maradó, intoleranciát nem szenvedő gyermekek aránya osztva a kontrollcsoport azonos arányával. Ez a választás rugalmasságot tesz lehetővé az utánkövetési látogatások gyakoriságának a klinikai igények szerint történő beállításában, elkerülve a vizsgálatspecifikus látogatások szükségességét, növelve a megvalósíthatóságot és csökkentve a költségeket. Az sem befolyásolja, hogy a metotrexát intolerancia vagy a kezelés abbahagyása milyen időpontokban fordul elő, ami az értelmezés és az elemzés egyszerűségéhez vezet.

A minta méretének kiszámítása az RR-nek a log skálán történő kifejezésén és a standard hibákra megállapított képleteken alapul. A p<0,05 értékkel, 90%-os teljesítménnyel és a metotrexát várható folytatása intolerancia nélkül 50%-os a kontrollcsoportban és 75%-os az intervenciós csoportban, az eredmény 79 értékelhető alany csoportonként. A kutatók arra törekednek, hogy összesen 176 alanyt toborozzanak, hogy akár 10%-os lemorzsolódási arányt is lehetővé tegyenek, bár a korábbi CAPRI-vizsgálatok alapján 5%-nál kisebb lemorzsolódási arányra számítanak.

A 90 alany felvételét követő előzetes elemzés egy kétoldali konfidencia intervallumból (CI) fog állni a metotrexát intolerancia nélküli folytatásának RR-jére vonatkozóan, ahol a konfidenciaszintet Schoenfeld szerint az információgyűjtéshez igazítják.

Az Adat- és Biztonsági Bizottság az előzetes eredményeket az alábbi iránymutatás szerint értékeli:

Ha a CI teljesen az 1,2 relatív kockázat alatt van, a vizsgálatot hiábavalóság miatt leállítják.

Ha a CI teljes mértékben meghaladja az 1,2-es relatív kockázatot, a vizsgálatot leállítják, és a felsőbbrendűséget állítják.

Ha a CI 1,2-es relatív kockázatot tartalmaz, a vizsgálat addig folytatódik, amíg az újraszámított teljes célmintát el nem érik.

Az 1,2-es RR-t klinikai szempontok alapján választották ki. Egy 142, JIA-ban szenvedő, egy évig tartó metotrexáttal kezdődő gyermek bevonásával végzett prospektív vizsgálatban Van Dijkhuizen és munkatársai arról számoltak be, hogy 59 betegnél alakult ki intolerancia, 11 betegnél pedig egyéb okok miatt hagyták abba a metotrexát szedését, így összesen 72 beteg (50,7%) maradt metotrexáton intolerancia nélkül. Ennek az aránynak a <60%-os növekedése túl kicsinek tekinthető ahhoz, hogy indokolja a profilaktikus ondansetron hozzáadásával járó többletköltségeket és kockázatokat.

A végső elemzés célja a végső mintanagyság elérése után vagy a vizsgálat leállításakor végzett elemzések kezelése. A vizsgálatba abban az időben bevont összes alany egyéves utánkövetést végez, és bekerül a végső elemzésbe. Logisztikus regressziós modelleket fogunk használni a hatásbecslések korrigálására a randomizáció utáni egyensúlyhiányokra vonatkozóan a két csoportban (beavatkozás, kontroll). Másodlagos protokollonkénti elemzést végeznek azokon az alanyokon, akik legalább 3 hónapig részesültek a kijelölt beavatkozásban.