Ondansetron-premedisineringsforsøket i juvenil idiopatisk artritt (OPT-JIA)

1. Hensikt:

   For å evaluere om rutinepremedisinering med det antiemetiske ondansetron reduserer metotreksatintoleranse og øker andelen barn med JIA som kan fortsette å ta metotreksat, noe som resulterer i bedre livskvalitet og mer kostnadseffektiv medisinbruk.

2. Hypotese:

   Profylaktisk forskrivning av ondansetron med metotreksat vil øke andelen barn som forblir på metotreksat og intoleransefrie ett år etter oppstart av metotreksat, i forhold til forskrivning av ondansetron etter at intoleransesymptomer har utviklet seg.

3. Berettigelse:

   Metotreksatintoleranse antas i stor grad å være et resultat av Pavlovsk kondisjonering sekundært til tidligere eksponering, og symptomer kan utløses av tilknyttede stimuli, for eksempel en gul væske som ligner på metotreksat eller lukten av alkoholrenseservietter. Denne intoleransen fører til dårlig overholdelse av optimal dosering eller til å stoppe medisinen helt. Barn som ikke kan overholde optimal dosering eller slutte med metotreksat kan kreve dyre biologiske medisiner for å kontrollere JIA. Metotreksatintoleranse fører ofte til bruk av antiemetiske medisiner som dessverre sjelden reverserer betingede responser. I onkologi brukes antiemetika profylaktisk som premedisinering hos alle pasienter som får kjemoterapi for å forhindre etablering av betinget intoleranse.

   Ved å gjennomføre en registerbasert, pragmatisk, randomisert klinisk studie med adaptiv overlegenhet, vil etterforskerne inkludere de fleste forsøkspersoner der behandlingen kan brukes under vanlige praksisforhold for å demonstrere effektivitet under virkelige ordforhold. Pasienter som er registrert i en pragmatisk studie er mer representative fordi kvalifikasjonskriteriene er mindre strenge. Dessuten kan en registerbasert pragmatisk RCT også være mye billigere enn en tradisjonell RCT.

4. Mål:

Etterforskerne vil tildele pasienter som starter lavdose metotreksat for JIA 1:1 online ved å bruke CAPRI-registeret og blokkere randomisering etter kanadisk region og pasientvekt til en av to grupper:

Intervensjon: Rutinemessig premedisinering med oral ondansetron (2, 4 eller 8 mg for pasientvekter <15 kg, 15-30 kg, >30 kg; 3 doser i uken).

Kontroll: Oralt ondansetron i samme dosering, kun foreskrevet til pasienter som utvikler metotreksatindusert kvalme/oppkast under vanlig behandling.

Etterforskerne vil sammenligne:

1. Andelene av pasienter som gjenstår på metotreksat uten intoleranse mellom de to gruppene ett år etter oppstart av metotreksat (primært mål).
2. Sikkerhet og toleranse

3. Den kumulative forekomsten av:

   1. metotreksatintoleranse
   2. oppnåelse av inaktiv sykdom
   3. igangsetting av biologisk medisinering

4. Gjennomsnittlig livskvalitetsskår og metotreksatintoleranse alvorlighetsgrad mellom de to gruppene 4-8 måneder etter oppstart av metotreksat.

   Etterforskerne vil også samle informasjon om innvirkning på livskvalitet og medisinutnyttelse som vil muliggjøre en fremtidig kostnadseffektivitetsanalyse.

5. Forskningsdesign:

   Etterforskerne vil gjennomføre en CAPRI JIA Registry-basert pragmatisk adaptiv overlegenhet RCT i henhold til følgende metoder.

   Registerbasert: Prøven vil bruke infrastruktur som allerede er på plass for CAPRI JIA-registeret.

   Pragmatisk: Brede inklusjonskriterier og enkle resultatvurderinger forenlig med vanlig omsorg.

   Adaptiv: Dette er en planlagt prøvestørrelsesre-estimering adaptiv prøveversjon som beskrevet av Bhatt & Metha [34].

   Overlegenhet: Designet for å teste overlegenhet (i motsetning til ikke-underlegenhet) av ondansetron-premedisinering.

   RCT: Behandlinger tildelt ved blokkrandomisering og analyser justert for post-randomiseringsubalanser

6. Statistisk analyse:

Den primære utfallsstatistikken er forholdet mellom to proporsjoner (relativ risiko, RR), andelen barn som forblir på metotreksat uten intoleranse i intervensjonsgruppen delt på det samme i kontrollgruppen. Dette valget gir fleksibilitet for at hyppigheten av oppfølgingsbesøk kan settes opp i henhold til kliniske behov, noe som eliminerer behovet for studiespesifikke besøk, øker gjennomførbarheten og reduserer kostnadene. Det er heller ikke påvirket av tidspunktene for metotreksatintoleranse eller seponering, noe som fører til enkel tolkning og analyse.

Prøvestørrelsesberegningen er basert på å uttrykke RR i loggskalaen og bruke etablerte formler for standardfeil. Med p<0,05, kraft på 90 % og forventet metotreksat-fortsettelse uten intoleranse på 50 % i kontrollgruppen og 75 % i intervensjonsgruppen, er resultatet 79 evaluerbare forsøkspersoner per gruppe. Etterforskerne vil sikte på å rekruttere totalt 176 forsøkspersoner for å tillate opptil 10 % frafall, selv om de forventer en frafallsrate på <5 % basert på tidligere CAPRI-studier.

En foreløpig analyse etter rekruttering av 90 forsøkspersoner vil bestå av et tosidig konfidensintervall (CI) for RR for å fortsette på metotreksat uten intoleranse, hvor konfidensnivået justeres for informasjonsinnhenting i henhold til Schoenfeld.

Data- og sikkerhetskomiteen vil vurdere foreløpige resultater i henhold til følgende veiledning:

Hvis CI er helt under en relativ risiko på 1,2, vil studien bli stoppet på grunn av nytteløshet.

Hvis CI er helt over en relativ risiko på 1,2, vil studien bli stoppet og overlegenhet vil bli hevdet.

Hvis CI inkluderer en relativ risiko på 1,2, vil forsøket fortsette til den re-kalkulerte fulle målprøven er oppnådd.

RR på 1,2 er valgt på klinisk grunnlag. I en prospektiv studie av 142 barn med JIA som startet metotreksat fulgt i ett år, rapporterte Van Dijkhuizen et al at 59 pasienter utviklet intoleranse og 11 avbrøt metotreksat av andre grunner, for totalt 72 (50,7 %) gjenværende på metotreksat uten intoleranse. En økning i denne andelen til <60 % anses for liten til å rettferdiggjøre tilleggskostnadene og risikoen ved å tilsette profylaktisk ondansetron.

Den endelige analysen vil være en intensjon om å behandle analyse utført etter at den endelige prøvestørrelsen er oppnådd eller på det tidspunktet studien stoppes. Alle forsøkspersoner som er registrert i studien på det tidspunktet vil gjennomføre en ettårs oppfølging og vil bli inkludert i den endelige analysen. Logistiske regresjonsmodeller vil bli brukt for å justere effektestimater for post-randomiseringsubalanser i de to gruppene (intervensjon, kontroll). En sekundær per-protokollanalyse vil bli utført på de forsøkspersonene som mottok den tildelte intervensjonen i minst 3 måneder.