De Ondansetron Premedication Trial bij juveniele idiopathische artritis (OPT-JIA)

1. Doel:

   Evalueren of routinematige premedicatie met het anti-emeticum ondansetron de methotrexaatintolerantie vermindert en het aantal kinderen met JIA vergroot dat in staat is om methotrexaat te blijven gebruiken, wat resulteert in een betere kwaliteit van leven en een kosteneffectiever medicatiegebruik.

2. Hypothese:

   Het profylactisch voorschrijven van ondansetron met methotrexaat zal het aantal kinderen dat één jaar na het starten van methotrexaat op methotrexaat blijft en vrij van intolerantie blijft verhogen in vergelijking met het voorschrijven van ondansetron nadat de intolerantiesymptomen zijn ontstaan.

3. Rechtvaardiging:

   Aangenomen wordt dat methotrexaatintolerantie grotendeels het gevolg is van Pavloviaanse conditionering die secundair is aan eerdere blootstelling en symptomen kunnen worden veroorzaakt door bijbehorende stimuli, zoals een gele vloeistof die qua kleur lijkt op methotrexaat of de geur van alcoholische reinigingsdoekjes. Deze intolerantie leidt tot een slechte naleving van de optimale dosering of tot het helemaal stoppen van de medicatie. Kinderen die zich niet aan de optimale dosering kunnen houden of niet kunnen stoppen met methotrexaat, hebben mogelijk dure biologische medicijnen nodig om hun JIA onder controle te houden. Methotrexaat-intolerantie leidt vaak tot het gebruik van anti-emetische medicijnen die helaas zelden geconditioneerde reacties omkeren. In de oncologie worden anti-emetica profylactisch gebruikt als premedicatie bij alle proefpersonen die chemotherapie krijgen om het ontstaan ​​van geconditioneerde intolerantie te voorkomen.

   Door een op registers gebaseerde, pragmatische, gerandomiseerde klinische studie met adaptieve superioriteit uit te voeren, zullen de onderzoekers de meeste proefpersonen opnemen bij wie de behandeling onder de gebruikelijke praktijkomstandigheden kan worden gebruikt om de effectiviteit onder reële omstandigheden aan te tonen. Patiënten die deelnamen aan een pragmatisch onderzoek zijn representatiever omdat de geschiktheidscriteria minder streng zijn. Meer nog, een op registers gebaseerde pragmatische RCT kan ook veel goedkoper zijn dan een traditionele RCT.

4. Doelstellingen:

De onderzoekers zullen patiënten die starten met een lage dosis methotrexaat voor JIA 1:1 online toewijzen met behulp van de CAPRI-registratie en randomisatie per Canadese regio en gewicht van de patiënt blokkeren in een van de volgende twee groepen:

Interventie: routinematige premedicatie met oraal ondansetron (2, 4 of 8 mg voor patiëntgewichten <15 kg, 15-30 kg, >30 kg; 3 doses per week).

Controle: Orale ondansetron in dezelfde dosering, alleen voorgeschreven aan patiënten die door methotrexaat geïnduceerde misselijkheid/braken ontwikkelen tijdens de gebruikelijke zorg.

De onderzoekers vergelijken:

1. Het percentage patiënten dat methotrexaat blijft gebruiken zonder intolerantie tussen de twee groepen een jaar na het starten met methotrexaat (primaire doelstelling).
2. Veiligheid en verdraagzaamheid

3. De cumulatieve incidentie van:

   1. methotrexaat-intolerantie
   2. bereiken van inactieve ziekte
   3. start van biologische medicatie

4. De gemiddelde scores voor kwaliteit van leven en scores voor de ernst van methotrexaatintolerantie tussen de twee groepen 4-8 maanden na het starten met methotrexaat.

   De onderzoekers zullen ook informatie verzamelen over de effecten op de kwaliteit van leven en het medicatiegebruik, wat een toekomstige kosteneffectiviteitsanalyse mogelijk zal maken.

5. Onderzoeksopzet:

   De onderzoekers zullen een CAPRI JIA Registry-gebaseerde pragmatische adaptieve superioriteits-RCT uitvoeren volgens de volgende methoden.

   Registratiegebaseerd: de proef maakt gebruik van infrastructuur die al aanwezig is voor het CAPRI JIA-register.

   Pragmatisch: brede inclusiecriteria en eenvoudige uitkomstbeoordelingen die compatibel zijn met de gebruikelijke zorg.

   Adaptief: Dit is een Adaptive Trial met geplande herschatting van de steekproefomvang, zoals beschreven door Bhatt & Metha [34].

   Superioriteit: Ontworpen om superioriteit (in tegenstelling tot non-inferioriteit) van premedicatie met ondansetron te testen.

   RCT: behandelingen toegewezen door blokrandomisatie en analyses aangepast voor onevenwichtigheden na randomisatie

6. Statistische analyse:

De primaire uitkomststatistiek is de verhouding van twee verhoudingen (relatief risico, RR), het percentage kinderen dat methotrexaat blijft gebruiken zonder intolerantie in de interventiegroep gedeeld door hetzelfde in de controlegroep. Deze keuze biedt flexibiliteit voor de frequentie van vervolgbezoeken die kunnen worden ingesteld volgens de klinische behoefte, waardoor studiespecifieke bezoeken overbodig worden, waardoor de haalbaarheid wordt vergroot en de kosten worden verlaagd. Het wordt ook niet beïnvloed door de tijdstippen waarop methotrexaatintolerantie of stopzetting optreedt, wat leidt tot eenvoud in interpretatie en analyse.

De berekening van de steekproefomvang is gebaseerd op het uitdrukken van de RR in de log-schaal en het gebruik van gevestigde formules voor standaardfouten. Met p<0,05, vermogen van 90% en verwachte voortzetting van methotrexaat zonder intolerantie van 50% in de controlegroep en 75% in de interventiegroep is het resultaat 79 evalueerbare proefpersonen per groep. De onderzoekers streven ernaar om in totaal 176 proefpersonen te rekruteren om een ​​uitvalpercentage van maximaal 10% mogelijk te maken, hoewel ze op basis van eerdere CAPRI-onderzoeken een uitvalpercentage van <5% verwachten.

Een voorlopige analyse na rekrutering van 90 proefpersonen zal bestaan ​​uit een tweezijdig betrouwbaarheidsinterval (BI) voor de RR van doorgaan met methotrexaat zonder intolerantie, waarbij het betrouwbaarheidsniveau wordt aangepast voor informatieopbouw volgens Schoenfeld.

Het Gegevens- en Veiligheidscomité beoordeelt de voorlopige resultaten volgens de volgende richtlijnen:

Als de CI volledig onder een relatief risico van 1,2 ligt, wordt de studie stopgezet wegens futiliteit.

Als de CI volledig boven een relatief risico van 1,2 ligt, wordt de studie stopgezet en wordt superioriteit geclaimd.

Als het betrouwbaarheidsinterval een relatief risico van 1,2 omvat, wordt de proef voortgezet totdat het opnieuw berekende volledige doelmonster is bereikt.

De RR van 1,2 is gekozen op klinische gronden. In een prospectieve studie van 142 kinderen met JIA die begonnen met methotrexaat, gevolgd gedurende een jaar, rapporteerden Van Dijkhuizen et al dat 59 patiënten intolerantie ontwikkelden en 11 stopten met methotrexaat om andere redenen, zodat in totaal 72 (50,7%) methotrexaat bleven gebruiken zonder intolerantie. Een toename van dit aandeel tot <60% wordt te klein geacht om de extra kosten en risico's van het toevoegen van profylactisch ondansetron te rechtvaardigen.

De uiteindelijke analyse is een 'intent-to-treat'-analyse die wordt uitgevoerd nadat de uiteindelijke steekproefomvang is bereikt of op het moment dat het onderzoek wordt stopgezet. Alle proefpersonen die op dat moment voor het onderzoek zijn ingeschreven, zullen een follow-up van een jaar voltooien en worden opgenomen in de uiteindelijke analyse. Logistische regressiemodellen zullen worden gebruikt om effectschattingen aan te passen voor onevenwichtigheden na randomisatie in de twee groepen (interventie, controle). Er zal een secundaire per-protocolanalyse worden uitgevoerd op de proefpersonen die gedurende ten minste 3 maanden de toegewezen interventie hebben gekregen.