Испытание премедикации ондансетроном при ювенильном идиопатическом артрите (OPT-JIA)

1. Цель:

   Оценить, снижает ли рутинная премедикация противорвотным препаратом ондансетрон непереносимость метотрексата и увеличивает ли он долю детей с ЮИА, способных продолжать прием метотрексата, что приводит к улучшению качества жизни и более экономичному использованию лекарств.

2. Гипотеза:

   Профилактическое назначение ондансетрона с метотрексатом увеличит долю детей, которые продолжают принимать метотрексат и не имеют непереносимости через год после начала приема метотрексата, по сравнению с назначением ондансетрона после развития симптомов непереносимости.

3. Обоснование:

   Считается, что непереносимость метотрексата в значительной степени является результатом павловского обусловливания, вторичного по отношению к предыдущему воздействию, и симптомы могут быть вызваны сопутствующими раздражителями, такими как желтая жидкость, похожая по цвету на метотрексат, или запах спиртовых тампонов для очистки. Эта непереносимость приводит к плохому соблюдению оптимальной дозировки или полному прекращению приема лекарства. Детям, которые не могут придерживаться оптимальной дозировки или прекратить прием метотрексата, могут потребоваться дорогостоящие биологические препараты для контроля ЮИА. Непереносимость метотрексата часто приводит к использованию противорвотных препаратов, которые, к сожалению, редко обращают вспять условные реакции. В онкологии противорвотные средства применяют профилактически в качестве премедикации у всех лиц, получающих химиотерапию, для предотвращения формирования условной непереносимости.

   При проведении рандомизированного клинического исследования прагматического адаптивного превосходства на основе реестра исследователи будут включать большинство субъектов, у которых лечение может быть использовано в обычных условиях практики, чтобы продемонстрировать эффективность в реальных условиях. Пациенты, включенные в практическое исследование, являются более репрезентативными, поскольку критерии приемлемости менее строгие. Более того, прагматичный RCT на основе реестра также может быть намного дешевле, чем традиционный RCT.

4. Цели:

Исследователи будут распределять пациентов, начинающих принимать низкие дозы метотрексата при ЮИА 1:1 онлайн, используя реестр CAPRI, и блокировать рандомизацию по региону Канады и массе тела пациента в одну из двух групп:

Вмешательство: рутинная премедикация пероральным ондансетроном (2, 4 или 8 мг для пациентов с массой тела <15 кг, 15–30 кг, >30 кг; 3 дозы в неделю).

Контроль: пероральный ондансетрон в той же дозировке, назначаемый только тем пациентам, у которых во время обычного лечения развилась вызванная метотрексатом тошнота/рвота.

Следователи сравнивают:

1. Доля пациентов, продолжающих принимать метотрексат без непереносимости, между двумя группами через год после начала приема метотрексата (основная цель).
2. Безопасность и переносимость

3. Совокупная заболеваемость:

   1. непереносимость метотрексата
   2. достижение неактивного заболевания
   3. введение биологических препаратов

4. Средние показатели качества жизни и тяжести непереносимости метотрексата между двумя группами через 4-8 месяцев после начала приема метотрексата.

   Исследователи также будут собирать информацию о воздействии на качество жизни и использование лекарств, что позволит провести анализ экономической эффективности в будущем.

5. Дизайн исследования:

   Исследователи проведут РКИ прагматического адаптивного превосходства на основе реестра CAPRI JIA в соответствии со следующими методами.

   На основе реестра: в испытании будет использоваться инфраструктура, уже существующая для реестра CAPRI JIA.

   Прагматичность: Широкие критерии включения и простая оценка исходов, совместимые с обычным лечением.

   Адаптивный: это запланированное адаптивное испытание с повторной оценкой размера выборки, как описано Bhatt & Metha [34].

   Превосходство: предназначен для проверки превосходства (в отличие от не меньшей эффективности) премедикации ондансетроном.

   РКИ: лечение, назначенное рандомизацией блоков, и анализы, скорректированные с учетом дисбаланса после рандомизации.

6. Статистический анализ:

Статистический показатель первичного исхода представляет собой отношение двух пропорций (относительный риск, RR), доли детей, продолжающих получать метотрексат без непереносимости в группе вмешательства, к такой же пропорции в контрольной группе. Этот выбор позволяет гибко настраивать частоту последующих посещений в соответствии с клинической необходимостью, устраняя необходимость в визитах для конкретного исследования, повышая осуществимость и снижая затраты. На него также не влияет время возникновения непереносимости или отмены метотрексата, что упрощает интерпретацию и анализ.

Расчет размера выборки основан на выражении RR в логарифмической шкале и использовании установленных формул для стандартных ошибок. При p<0,05, мощности 90% и ожидаемом продолжении приема метотрексата без непереносимости 50% в контрольной группе и 75% в группе вмешательства результат составляет 79 поддающихся оценке субъектов в группе. Исследователи будут стремиться набрать в общей сложности 176 субъектов, чтобы обеспечить процент отсева до 10%, хотя они ожидают уровень отсева <5% на основе предыдущих исследований CAPRI.

Предварительный анализ после набора 90 субъектов будет состоять из двустороннего доверительного интервала (ДИ) для ОР продолжения приема метотрексата без непереносимости, где уровень достоверности скорректирован для накопления информации в соответствии с Шенфельдом.

Комитет по данным и безопасности оценит предварительные результаты в соответствии со следующими рекомендациями:

Если ДИ полностью ниже относительного риска 1,2, исследование будет остановлено за бесполезностью.

Если ДИ полностью превышает относительный риск 1,2, исследование будет остановлено и заявлено превосходство.

Если доверительный интервал включает относительный риск 1,2, исследование будет продолжаться до тех пор, пока не будет достигнута пересчитанная полная целевая выборка.

ОР 1,2 был выбран по клиническим причинам. В проспективном исследовании 142 детей с ЮИА, начавших лечение метотрексатом в течение одного года, Van Dijkhuizen и соавторы сообщили, что у 59 пациентов развилась непереносимость и 11 прекратили прием метотрексата по другим причинам, в общей сложности 72 (50,7%) продолжали принимать метотрексат без непереносимости. Увеличение этой доли до <60% считается слишком незначительным, чтобы оправдать дополнительные затраты и риски, связанные с добавлением профилактического ондансетрона.

Окончательный анализ будет представлять собой намерение обработать анализ, проведенный после достижения окончательного размера выборки или во время остановки исследования. Все субъекты, включенные в исследование в это время, пройдут годичное наблюдение и будут включены в окончательный анализ. Модели логистической регрессии будут использоваться для корректировки оценок эффекта дисбаланса после рандомизации в двух группах (вмешательство, контроль). Вторичный анализ по протоколу будет проводиться для тех субъектов, которые получали назначенное вмешательство в течение как минимум 3 месяцев.