幼年特发性关节炎的昂丹司琼术前用药试验 (OPT-JIA)

1. 目的：

   评估使用止吐昂丹司琼进行常规术前用药是否能减少甲氨蝶呤不耐受并增加 JIA 儿童能够继续服用甲氨蝶呤的比例，从而提高生活质量和更具成本效益的药物使用。

2. 假设：

   相对于不耐受症状出现后的昂丹司琼处方，昂丹司琼与甲氨蝶呤的预防性处方会增加在开始使用甲氨蝶呤一年后继续服用甲氨蝶呤且不耐受的儿童比例。

3. 理由：

   甲氨蝶呤不耐受被认为主要是继发于先前接触的巴甫洛夫条件反射的结果，相关刺激可引发症状，例如颜色与甲氨蝶呤相似的黄色液体或酒精清洁棉签的气味。 这种不耐受导致对最佳剂量的依从性差或完全停止药物治疗。 不能坚持最佳剂量或停用甲氨蝶呤的儿童可能需要昂贵的生物药物来控制他们的 JIA。 甲氨蝶呤不耐受通常会导致使用止吐药物，不幸的是，这种药物很少能逆转条件反应。 在肿瘤学中，止吐药被预防性地用作所有接受化疗的受试者的术前用药，以防止形成条件性不耐受。

   通过进行基于注册表的实用适应性优势随机临床试验，研究人员将包括大多数受试者，这些受试者可以在通常的实践条件下使用治疗，以证明在真实情况下的有效性。 参加实用性试验的患者更具代表性，因为资格标准不那么严格。 更重要的是，基于注册表的实用 RCT 也可以比传统 RCT 便宜得多。

4. 目标：

研究人员将使用 CAPRI 登记处在线分配开始低剂量甲氨蝶呤治疗 JIA 1:1 的患者，并根据加拿大地区和患者体重将患者随机分组到两组之一：

干预：使用口服昂丹司琼进行常规术前用药（2、4 或 8 mg，患者体重 <15Kg、15-30Kg、>30Kg；每周 3 剂）。

对照：相同剂量的口服昂丹司琼，仅开给那些在常规护理期间出现甲氨蝶呤引起的恶心/呕吐的患者。

研究人员将比较：

1. 开始使用甲氨蝶呤一年后，两组间继续使用甲氨蝶呤且无不耐受的患者比例（主要目标）。
2. 安全性和耐受性

3. 累积发生率：

   1. 甲氨蝶呤不耐受
   2. 达到非活动性疾病
   3. 生物药物启动

4. 开始使用甲氨蝶呤后 4-8 个月，两组之间的平均生活质量评分和甲氨蝶呤不耐受严重程度评分。

   研究人员还将收集有关对生活质量和药物使用的影响的信息，以便进行未来的成本效益分析。

5. 研究设计：

   研究人员将按照以下方法进行基于 CAPRI JIA Registry 的实用适应性优势 RCT。

   基于注册表：试验将使用 CAPRI JIA Registry 已有的基础设施。

   务实：广泛的纳入标准和与常规护理兼容的简单结果评估。

   自适应：这是 Bhatt 和 Metha [34] 描述的计划样本量重新估计自适应试验。

   优越性：旨在测试昂丹司琼术前用药的优越性（相对于非劣效性）。

   RCT：通过块随机化分配的治疗和针对随机化后不平衡调整的分析

6. 统计分析：

主要结果统计是两个比例（相对风险，RR）的比率，即干预组中继续使用甲氨蝶呤且无不耐受的儿童比例除以对照组中的相同比例。 这种选择允许根据临床需要灵活地设置后续访问的频率，从而避免了对特定研究访问的需要，增加了可行性并降低了成本。 它也不受甲氨蝶呤不耐受或停药发生时间的影响，这使得解释和分析变得简单。

样本量计算基于以对数刻度表示 RR 并使用已建立的标准误差公式。 p < 0.05、90% 的功效和预期甲氨蝶呤继续治疗且无不耐受在对照组中为 50%，在干预组中为 75%，结果是每组 79 名可评估受试者。 研究人员的目标是总共招募 176 名受试者，以允许高达 10% 的辍学率，尽管根据之前的 CAPRI 研究，他们预计辍学率 <5%。

招募 90 名受试者后的初步分析将包括继续使用甲氨蝶呤且无不耐受的 RR 的双侧置信区间 (CI)，其中置信水平根据 Schoenfeld 的信息累积进行调整。

数据和安全委员会将根据以下指南评估初步结果：

如果 CI 完全低于 1.2 的相对风险，则研究将因无效而停止。

如果 CI 完全高于 1.2 的相对风险，则将停止研究并声明优效性。

如果 CI 包括 1.2 的相对风险，则试验将继续进行，直到获得重新计算的完整目标样本。

1.2 的 RR 是根据临床理由选择的。 在一项对 142 名 JIA 儿童开始使用甲氨蝶呤并随访一年的前瞻性研究中，Van Dijkhuizen 等人报告说，59 名患者出现不耐受，11 名患者因其他原因停用甲氨蝶呤，共有 72 名 (50.7%) 继续服用甲氨蝶呤且无不耐受。 这一比例增加到 <60% 被认为太小，不足以证明添加预防性昂丹司琼的额外成本和风险是合理的。

最终分析将是在达到最终样本量后或研究停止时进行的意向治疗分析。 届时参加研究的所有受试者将完成为期一年的随访，并纳入最终分析。 逻辑回归模型将用于调整两组（干预、控制）中随机化后不平衡的效果估计。 将对接受指定干预至少 3 个月的受试者进行二次符合方案分析。